[헬스코리아뉴스 / 이시우] 마이크로바이옴 기반 의약품인 생균치료제(Live biotherapeutic products, LBP)와 마이크로바이옴 위탁개발생산(CDMO)를 위한 글로벌 시장이 폭발적으로 성장할 것이란 전망이 나왔다.

한국바이오협회는 최근 발간한 바이오 경제 브리프에서 글로벌 LBP 및 CDMO 글로벌 시장 규모가 2021년 4180 만 달러(한화 약 557억 원)에서 오는 2028년 6억 3590만 달러(한화 약 8470억 원)에 이를 것으로 예상했다. 이로부터 2년 후인 오는 2030년까지 예상 연평균 성장률(CAGR)은 무려 47.54%에 이른다. 

이를 예상이라도 하듯 현재 광범위한 중증질환을 타깃으로 마이크로바이옴 기반 치료제를 개발하고 있는 기업은 200여 개에 달한다. 아직은 대부분 비임상 단계에 있지만, 약 15개는 임상 2/3상 단계를 진행 중이다. 따라서 시간이 갈수록 상용화되는 제품은 크게 늘어날 것으로 보인다.

다만, 생균치료제 제조와 관련된 표준화 부족, 배치 간 품질문제, CDMO 인프라 부족, 승인 및 규제 이슈 불확실성 등은 해결해야할 과제로 지적된다.

새로운 치료제 분야의 도전적인 측면 중 하나는 잘 정의된 규제 및 제조 프레임워크와 개발경험이 부족하다는 것이다. 프로바이오틱스와 같은 마이크로바이옴 관련 제품은 의료 식품 또는 건강보조 식품으로 규제되었으며 GMP 제조는 관련 규정에 따라 수행된다. 이러한 제품은 질병을 치료하는 약물로 평가되지 않았기 때문에 제조에서 GMP의 엄격함이나 제품 품질 고려사항은 약물로 규제되는 LBP에 필요한 사항과 동일하지 않다.

LBP 제조에는 업스트림 및 다운스트림 바이오 프로세싱, 제제 개발, 품질관리 및 분석개발, 시설 구성 및 운영, 규제환경을 포함하여 전반에 걸쳐 고유한 고려사항이 필요하다. 박테리아의 고농도 대량 배양을 위한 분리, 발효 등의 업스트림과 세포의 농축, 완충액 교환, 세포 생존력
을 보존하기 위한 배합 등의 다운스트림 작업이 있으며 제품의 품질 특성을 최종적으로 준수하는지 확인하는 QC와 제품 안정성, 세포 생존가능성을 유지하기 위해 환경조건을 제어하는 과정이 포함된다.

일반적인 의약품 GMP는 최종 제품에서 미생물 제거를 지향하고 있으며 원칙적으로 오염없는 제품을 보장해야 한다. 그러나, 박테리아 LBP 제제는 포장과 함께 생균 성분을 안정화하여 저장 및 투약기간 동안 생존력을 보존해야 한다. 미생물 제어 목적으로 약물 제형에 일반적으로 사용되는 방부제 및 물리적인 조건은 성공적인 개발에 역효과를 낼 수 있다. 따라서 미생물 검사 및 균주식별은 LBP의 품질과 안전을 보장하기 위한 제어 전략의 중요한 부분이며 선택된 방법의 적합성과 테스트된 미생물의 작동 가능성을 입증할 책임이 있다.

원료의약품 제조 및 품질에 관한 ICH Q11 규제 지침도 LBP에 적용할 수 있는 몇 가지 일반적인 품질원칙을 기술하고 있다. 의약품 개발에 영향을 미칠 수 있는 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성 또는 이에 대한 이해를 바탕으로 한다. 실제로 품질에 중요한 것으로 식별된 모든 속성정보는 개발 초기에 나열되어야 하는데, LBP의 경우에 이러한 접근방식은 뒤처져 있다. LBP 제제의 안전성, 특성(identity), 효과(strength), 순도 및 제약 품질요소를 정의하고 분석하기 위해서는 새로운 해석과 구현이 필요하다.

안전성과 의약품의 특성은 서로 연결되어 있다. 각 균주의 전체 게놈 및 플라스미드는 이동 요소에 있는 유전자, 독소 유전자의 존재를 포함하여 적합성을 평가해야 한다. dose당 효과는 고체 또는 액체 배지에서 생존력 분석을 통해 또는 생존력 염색을 사용한 유세포 분석법을 통해 측정할 수 있다. 다양한 형태의 균주는 일관성 있는 투약을 보장하기 위해 각각 정량화가 필요할 수 있다.

박테리아 혼합물은 일관된 dose당 효과를 보장하고 균주별 안정성을 추적할 수 있도록 각 균주를 열거해야 할 가능성이 높다. 미생물학적 순도는 LBP의 중요한 관심사이다. 기존 지침에는 일반적인 유기체의 허용수준에 대한 내용은 있지만 검출을 복잡하게 만드는 살아있는 미생물로 인해 기존 지침은 불완전하다.

LBP 개발을 위해 고려된 다양한 투여경로 및 약물제제 전달방법은 위험도가 낮은 비-수용성 경구 투여부터 위험도가 높은 안과용 용액 및 주사제에 이르기까지 본질적으로 다른 위험 프로파일을 가지고 있기 때문이다.

①Recipharm = 마이크로바이옴 제조업계는 제품의 상업화에 대비, 여느때보다 분주한 시간을 보내고 있다. 선도적인 글로벌 계약 개발 및 제조 조직(CDMO) 레시팜(Recipharm)은 2022년 2월 마이크로바이옴 제조기업 같은 CDMO 기업 아란타바이오(Arranta Bio)를 인수했다고 밝혔다. Arranta Bio는 자연 유래 및 조작된 박테리아 컨소시엄을 위한 발효 및 정제 전문 지식을 갖춘 강력한 마이크로바이옴 플랫폼을 구축했고 독점 배지 및 동결보존제 제형 서비스를 제공하고 있다.

이 회사는 2020년 1억 달러 규모의 새로운 상업용 제조시설 건설을 완료했다. 이번 인수는 생물학적 제제 시장의 혁신적 약물 개발자들에게 차별화된 개발 및 제조 서비스를 제공하려는 전략적 초석으로 풀이된다.

②Bacthera = 스위스 CDMO인 박테라(Bacthera)는 마이크로바이옴 연구개발에서 cGMP 제조 및 의약품 출시에 이르기까지 LBP 치료제 가치사슬 전반에 걸친 강력한 서비스를 제공한다. 세레스 테라퓨틱스(Seres Therapeutics)는 CDMO 계약 체결을 통해 기존 제조 인프라 외에도 Bacthera와의 협력으로 SER-109의 상업적 생산 능력을 확장하고 공급지원을 제공할 예정이다.

③List labs = 리스트랩(List labs)은 다양한 유기체에 대한 폭넓은 전문성과 경험, 그리고 안전한 개발 및 제조를 위해 설계된 최첨단 시설을 갖추었다. 이 회사는 마이크로바이옴 개발에 중점을 둔 회사에 서비스를 제공한다. 국내 마이크로바이옴 기업 지놈앤컴퍼니는 고품질 CDMO 서비스를 확보하기 위해 2021년 말 List Labs의 지분 60%를 인수했다. 이 회사는 대규모 CDMO 시설 건설을 지원하기 위해 새로운 자매회사인 List Bio를 설립했으며, 이미 많은 분야에서 두 조직을 하나로 운영하고 있다.

시설에는 프로세스 유효성 검사 및 적격성 평가, 원료 및 약물 물질 테스트 및 출시를 위한 QC실험실, 환경제어 등을 포함하여 GMP 제조를 지원하는데 필요한 구성요소도 포함되어 있다. List Labs의 천연 박테리아 제품 정제 경험을 활용하여 플라스미드 DNA 또는 마이크로바이옴
파생 또는 재조합 단백질 생산에 사용하기 위해 크로마토그래피 정제를 위한 공간을 추가하는 등의 유사한 비즈니스 확장을 위한 기회도 제공할 예정이다.

④AcuraBio = 아큐라바이오(AcuraBio)는 호주에서 가장 경험이 풍부한 생물의약품 CDMO 중 하나로 전 세계 제약바이오 회사의 신뢰를 받고 있다. 이 회사는 다양한 유형의 LBP 공정개발 및 생산 경험이 있고 임상시험을 통해 제품의 상업적 출시를 원활하게 할 수 있도록 세팅된 프로세스를 제공한다.

무엇보다 cGMP 준수 QA 및 QC 테스트 서비스를 통해 지원되어 바이오 의약품 제조 요구를 효율적으로 지원하고 있다. 이 회사는 최근 글로벌 의료 사모 투자 회사인 앰퍼샌드 캐피탈 파트너스(Ampersand Capital Partners)에 인수되었으며 국내 마이크로바이옴 기업 리비옴이 임상시험용 의약품 생산을 위해 아큐라바이오(AcuraBio)와 협력하고 있다.

프로바이오틱스 마이크로바이옴 융합연구센터 송호연 센터장은 “마이크로바이옴 산업은 이처럼 제조 및 제어 이슈를 해결하기 위해 많은 노력이 진행되고 있는데, 이는 상업화를 위해 피해갈 수 없는 현실”이라며, “국내 마이크로바이옴 산업계도 이를 일찌감치 깨닫고 국외 제조사와 협력하고 사업도 추진하고 있다”고 말했다.

일례로 CJ바이오사이언스는 마이크로바이옴 빅데이터를 바탕으로 CDMO 사업진출 계획을 밝혔고 종근당바이오도 최근 전용 생산시설을 구축하고 CDMO 사업 계획을 발표했다.

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