4세대 NSCLC 치료제 개발 열기 후끈 ... HK이노엔도 개발 중
4세대 NSCLC 치료제 개발 열기 후끈 ... HK이노엔도 개발 중
환자 약 30%, 3세대 치료제 투약 이후 C797S 변이 내성 발생
  • 이충만
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2024.04.16 08:31
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폐암세포 증식과정(KBS 생로병사의 비밀 방송화면 캡처)
폐암세포 증식과정(KBS 생로병사의 비밀 방송화면 캡처)

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 4세대 표적 치료제 개발 열기가 후끈 달아오르고 있다. 국내에서는 HK이노엔이 개발 대열에 합류, 관심을 끈다. 

폐암은 암세포의 크기에 따라 비소세포폐암과 소세포암폐암(SCLC)으로 구분한다. 전체 폐암 환자 중 80~85%가 비소세포폐암에 해당한다. 비소세포폐암은 치료가 까다롭기로 유명한 악성 종양이다. 초기에 발견할 경우 완치율이 높지만, 초기 증상이 없어 대부분 뒤늦게 발견되는 탓에 생존율이 극히 낮다.

전체 비소세포폐암 중 30~40%는 EGFR 변이인 것으로 추정된다. EGFR은 세포 밖 신호를 내부로 전달하는 단백질로, 총 28개의 엑손(Exon, 단백질 합성 정보를 가지고 있는 DNA 분자의 부분)으로 구성돼 있다. EGFR에 돌연변이(L858R 및 Del19)가 생기면 세포 신호 전달 과정에 이상이 발생하여 NSCLC에 노출된다.

제약바이오 업체들은 L858R 및 Del19 변이를 겨냥할 수 있는 1·2세대 표적 치료제를 선보였지만, 이후 약 40~60% 환자에서 T790M(트레오닌 790) 변이가 나타나면서 치료에 불응하기 시작했다.

T790M 변이는 엑손 20의 790번째 아미노산인 친수성 트레오닌(Threonine)이 소수성 메치오닌(Methionine)으로 변화돼 생기는 것으로, 암세포의 에너지원인 ATP(아데노신삼인산) 결합 부위에 변화가 발생하여 표적 치료제가 암세포에 결합하지 못한다.

T790M 내성을 극복하기 위한 나온 것이 3세대 표적 치료제다. ▲영국 아스트라제네카(Astrazeneca, AZ)의 ‘타그리소’(Tagrisso, 성분명:오시머티닙·osimertinib)와 ▲우리나라 유한양행의 ‘렉라자’(성분명: 레이저티닙·lazertinib)가 있다.

하지만, 3세대 표적 치료제에 불응하는 새로운 EGFR의 하위 돌연변이가 발생했는데, 바로 C797S 변이다. 이 변이는 EGFR 도메인의 코돈(유전 물질에 암호화된 정보를 단백질로 변환하는 데 사용하는 DNA 또는 RNA 서열) 797의 시스테인(Cysteine)을 세린(Serine)으로 전환시키고, 3세대 치료제의 ATP 결합을 방해한다.

약 30%의 환자는 3세대 표적 치료제 투약 6~14개월 이후 약물 내성을 보인다. 이때 치료제의 암세포 결합력은 100~1000배 감소하는 것으로 알려져 있다. C797S 변이까지 발생한 NSCLC 유형은 삼중 변이 NSCLC라고 불린다.

이에 따라 제약·바이오 기업들은 C797S 변이를 표적할 수 있는 4세대 표적 항암 신약 개발에 박차를 가하고 있다.

 

HK이노엔, 4세대 표적 치료제 개발 중

대표적인 치료제 후보물질은 AZ의 ‘AZ-7608’다. ‘AZ-7608’은 AZ가 ‘타그리소’에 불응하는 NSCLC 환자들을 위해 4세대 치료제로 개발하고 있는 약물이다. 현재 전임상 실험에서 탐구되고 있다.

AZ는 지난 2019년 미국암연구학회(AACR)에서 ‘AZ-7608’에 대한 일부 전임상 실험 결과를 발표한 바 있다. 회사 측에 따르면, ‘AZ-7608’은 C797S 변이 실험 모델에서 효과적인 예비 항종양 활성을 입증했다.

또 다른 약물로는 HK이노엔의 ‘IN-119873’가 있다. ‘IN-119873’은 암세포의 에너지원인 아데노신3인산(ATP) 결합부위를 공략하는 기존 치료제와 달리 EGFR의 알로스테릭(단백질 자리 중 하나) 결합부위를 공략하는 기전의 약물이다.

HK이노엔은 지난 8일(현지시각) ‘미국암연구학회(AACR) 2024’에서 차세대 알로스테릭 EGFR-티로신 키나아제(EGFR-TKI) 저해제 후보물질 ‘IN-119873’의 전임상 연구 결과를 포스터 발표했다. [아래 관련기사 참조]

HK이노엔의 발표한 바에 따르면, ‘IN-119873’은 C797S 변이를 포함한 주요 약물 저항성 EGFR 내성 변이에서 우수한 효력을 보였으며, 뇌전이 모델에서도 뛰어난 효력을 나타냈다. 

아울러 기존 3세대 표적 치료제인 ‘타그리소’와 병용 시 EGFR 변이에 더욱 강력한 결합력을 보였으며, 건강한  EGFR에 대한 저해 작용이 거의 없어 기존 치료제의 부작용을 최소화할 수 있을 것으로 기대된다.

한편, 시장조사 전문업체 스페리콜 인사이트(Spherical Insights)에 따르면, 오는 2030년 글로벌 비소세포폐암 치료제 시장은 388억 달러(한화 약 51조 8000억 원)에 이를 전망이다.



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