[헬스코리아뉴스 / 이충만] 인간상피세포증식인자수용체 2형(HER2) 표적 항암제에 불응하는 HER2 양성 위암에 대한 새로운 무기가 등장했다. 면역관문 단백질과 PD-1과 HER2에 동시 작용하는 이중특이성 항체가 그 주인공이다.
HER2는 세포 표면에 존재하는 단백질 수용체다. 세포의 성장, 분열 및 생존을 조절하는 신호 전달 경로에 관여한다. HER2가 과도하게 발현되면 종양의 성장과 전이를 촉진하여 암을 유발한다.
HER2 양성암은 HER2가 암세포 표면에서 과도하게 발현된 암 유형을 나타내는 것으로, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장암, 위암 등이 여기에 속한다. 위암에서 HER2 양성 유형은 최소 4%에서 최고 53%까지 차지하는 것으로 알려져 있다.
HER2 양성 위암의 표준 치료법은 HER2 표적 항암제를 사용하는 것이다. 대표적인 약물은 스위스 로슈(Roche)의 ‘허셉틴’(Herceptin, 성분명: 트라스투주맙trastuzumab)이다. ‘허셉틴’은 HER2 수용체에 선택적으로 결합하여 HER2 수용체의 세포 성장 및 분열 개입을 차단하는 기전이다.
하지만, HER2 양성 위암 환자의 약 70%는 ‘허셉틴’ 치료 1년 이내에 내성이 발생하는 경우가 많다. 치료에 불응할 경우, 쓸 수 있는 남은 방법은 부작용으로 악명 높은 세포독성 항암제를 사용하는 것이 유일하다.
‘허셉틴’에 위암 치료 저항성이 생기는 여러 원인 중 하나는 바로 ‘허셉틴’ 특유의 작용 기전 때문이다. ‘허셉틴’은 HER2 수용체에 결합하기도 하지만, 동시에 항체가 암세포 표면에 결합하여 항체의존세포유독성(ADCC)을 유도, 체내 면역 체계가 HER2 발현 암세포를 공격하도록 한다.
참고로, ADCC는 항체에 의해 둘러싸여 특정 유형의 백혈구에 의해 표적세포 또는 미생물이 죽는 면역 반응을 말한다. ADCC를 토대로 면역 세포들은 암세포를 감지하고 파괴할 수 있도록 활성화된다.
이 과정에서 종양미세환경은 면역 세포로 가득차게 되고, 우리 몸은 항상성을 유지하기 위해 면역 반응을 억제하는 면역관문 단백질을 활성화시킨다. 면역관문 단백질은 과도한 면역 반응을 저해하여 자가면역 질환 등을 방지한다.
하지만, 암세포는 면역관문 단백질의 수용체에 선택적으로 작용하여 체내 면역세포의 공격을 차단하는 회피 기능을 가지고 있다. 따라서 ‘허셉틴’으로 계속 치료할수록 면역관문 단백질이 활성화되고, 암세포는 이를 통해 성장 및 증식을 계속 진행하는 것이다.
업계는 이러한 문제점을 해결하기 위해 HER2과 더불어 면역관문 단백질 PD-1을 억제하는 HER2+PD-1 이중특이성 항체 개발에 나섰다. 대표적인 약물은 한미약품의 ‘피다심타맙’(fidasimtamab, 프로젝트명: IBI315·BH2950)이다.
‘피다심타맙’은 T세포 표면의 PD-1과 종양 세포에서 발현되는 HER2를 동시에 표적하는 이중특이성 항체로, 한미약품의 중국 현지법인인 북경한미약품이 자체 개발한 이중항체 플랫폼 펜탐바디가 적용됐다. 전세계 최초 HER2+PD-1 이중특이성 항체 혁신신약(first-in-class)이다.
이 약물은 북경한미약품과 중국 이노벤트(Innovent)가 2017년 공동개발 및 상업화를 위한 글로벌 파트너십을 맺고 협업 중이다.
한미약품의 파트너사 이노벤트는 지난 2021년 9월 중국임상종양학회(CSCO)에서 ‘피다심타맙’의 임상1a상 시험의 예비 데이터를 구연 발표한 바 있다. 해당 시험은 HER2 발현 진행성 고형암 환자를 대상으로 ‘피다심타맙’의 안전성, 내약성 및 유효성을 평가하는 것이었다.
예비 데이터에 따르면, 2021년 5월 말 기준 27명의 환자가 사전에 지정된 7개 용량 중 하나의 용량으로 ‘피다심타맙’를 투여받았다. 그 결과 용량제한독성(DLT)은 나타나지 않았으며, 최대내약용량(MTD)에도 도달하지 않았다.
활성 용량 수준(≥1mg/kg)에서 치료 후 종양 평가를 최소 1회 이상 완료한 15명 환자 대상의 객관적 반응률(ORR)은 20%였다. 바이오 마커 분석을 통해 임상 반응을 보인 환자의 경우 말초 면역 세포가 더 많이 증식하고 활성화됐다.
양사는 ‘피다심타맙’의 1상을 마무리하고, 지난 2023년 1월, 절제 불가능한 국소 진행성 위 또는 위식도 접합부 선암 환자를 대상으로 임상 2/b상 시험에 착수했다. 실시 기관은 중국 허난성 정저우 지역의 허난 암센터(Henan Cancer Hospital)이다. 시험은 올해 10월 1일 최종 종료될 예정이다.
