[헬스코리아뉴스 / 이순호] 한미약품과 한미약품 파트너사 제넨텍(Genentech)이 항암 신약 ‘벨바라페닙’(Belvarafenib)의 병용요법 연구에 속도를 내고 있다. 이미 3제 병용요법에 대한 임상과 특허등록 절차를 진행 중인 이들 회사는 ‘벨바라페닙’과 제넨텍의 모회사인 로슈의 면역항암제 ‘티센트릭’(Tecentriq, 성분명 : 아테졸리주맙·Atezolizumab)을 이용한 2제 병용요법 개발도 진행 중인 것으로 확인됐다. 특히 해당 2제 병용요법은 동물실험에서 매우 뛰어난 시너지 효과를 보여서 상업화 임상 개발 기대감이 커진다.

특허청이 최근 공개한 ‘RAF 억제제와 PD-1 축 억제제를 사용한 병용요법’ 특허출원 명세서에 따르면, ‘벨바라페닙’은 흑색종 유도 생쥐에서 ‘티센트릭’과 병용한 결과 각 단일제 대비 통계적으로 유의미한 종양 성장 억제 효과가 확인됐다.

해당 발명은 한미약품과 제넨텍이 공동으로 출원한 것으로, 앞서 공개된 ‘벨바라페닙’과 ‘코메티닙’(Cobimetinib, 제품명 : 코텔릭·Cotellic/로슈·Roche) 2제 병용요법 및 ‘벨바라페닙+코메티닙+아테졸리주맙’ 3제 병용요법 특허출원과 상호 보완적인 관계에 있는 것으로 해석된다.

회사 측의 출원 명세서에 따르면, ‘벨바라페닙’과 ‘티센트릭’ 2제 병용요법은 흑색종 유도 생쥐 실험에서 각 단일제 대비 1.5배 이상의 종양 성장 억제 효과를 보인 것은 물론, 면역 T세포인 CD3+ 및 CD8+의 비율은 면역항암제인 ‘티센트릭’ 단독요법보다 2.5배 가까이 증가했다.

각 약물의 최대 종양 성장 억제 비율을 구체적으로 살펴보면, ▲‘벨바라페닙’ 7.5mg/kg은 48.2% ▲‘벨바라페닙’ 15mg/kg은 54.7% ▲‘티센트릭’ 10mg/kg은 53.4% ▲‘벨바라페닙’ 7.5mg/kg 및 ‘티센트릭’ 10mg/kg 병용요법은 78.3% ▲‘벨바라페닙’ 15mg/kg 및 ‘티센트릭’ 10mg/kg은 84.8%로 병용요법군이 압도적으로 높았다.

종양에 침윤한 CD3+ 및 CD8+의 비율은 ▲‘벨바라페닙’ 15mg/kg 1.27% ▲‘티센트릭’ 10mg/kg 6.52%로, 대조군(0.65%)과 비교해 유의미하게 증가하지 않았다. ‘티센트릭’의 경우, CD3+ 및 CD8+ 비율이 6.52%로 높은 편이었으나, 이는 특정 시험군의 CD3+ 및 CD8+ 비율이 20% 이상으로 측정돼 평균치가 높아진 것으로, 전반적인 CD3+ 및 CD8+의 비율은 ‘벨바라페닙’과 비슷했다.

이와 달리 ‘벨바라페닙’ 15mg/kg 및 ‘티센트릭’ 10mg/kg 병용요법은 16.0%의 높은 CD3+ 및 CD8+ 비율을 기록하며 대조군은 물론, 단일제 투여군과도 유의미한 차이(P<0.001 vs. ‘벨바라페닙’ 및 P<0.05 ‘티센트릭’)를 보였다.

‘벨바라페닙’ 및 ‘티센트릭’ 병용요법의 이 같은 우수한 항종양 효과는 대장암 세포(CT26)를 이식한 생쥐와 유방암 세포(EMT6)를 이식한 생쥐에서도 확인됐다.

다만, 대장암과 유방암 유도 생쥐에서는 ‘벨바라페닙’ 단일제의 항종양 효과도 뛰어난 것으로 나타났다. 이에 따라 ‘티센트릭’ 단일요법과 ‘벨바라페닙’ 및 ‘티센트릭’ 병용요법의 종양 성장 억제 효과는 흑색종 모델에서처럼 크게 벌어졌으나, ‘벨바라페닙’ 단일제와 ‘벨바라페닙’ 및 ‘티센트릭’ 병용요법의 종양 성장 억제 효과는 흑색종 모델에서만큼 큰 차이를 보이지는 않았다.

한미약품과 제넨텍은 ‘벨바라페닙’에 대한 연구를 빠르게 확장하고 있다.

양사는 현재 흑색종 환자를 대상으로 벨바라페닙과 코비메티닙 2제 병용요법 및 여기에 니볼루맙을 더한 3제 병용요법에 대한 임상을 진행 중인 가운데, 최근 급성 골수성 백혈병(AML)의 전임상 모델에서 ‘코비메티닙’(Cobimetinib, 제품명 : 코텔릭·Cotellic/로슈·Roche) 유무에 따른 벨바라페닙의 효능을 평가한 연구 결과 논문을 최근 미국 혈액학회 학술지인 ‘블러드’(BLOOD)에 게재했다.

해당 논문에 따르면, 벨바라페닙·코비메티닙 병용요법은 NRAS 또는 KRAS 돌연변이 인간 AML 세포주를 이식한 생쥐에서 벨바라페닙을 단일 투여했을 때보다 생존 기간을 50%가량 늘리는 것으로 확인됐다.

한미약품과 제넨텍은 최근 ‘벨바라페닙’과 관련한 특허등록 절차에도 속도를 내고 있다. 특히 지난 10월 초 국내 등록 절차에 돌입한 ‘뇌암 치료에 이용하기 위한 벨바라페닙’ 출원 발명은 ‘벨바라페닙’의 혈액-뇌 장벽(Blood-Brail Barrier, BBB) 투과율이 매우 높아 바탕으로 뇌암 치료제로 활용도를 넓힐 수 있다는 내용이어서 더욱 주목받고 있다.

최근에는 ‘벨바라페닙’ 및 ‘코비메티닙’ 기반의 2제 병용요법과 여기에 ‘티센트릭’을 더한 3제 병용요법에 관한 출원 발명을 비롯해 ‘벨바라페닙’ 및 ‘티센트릭’ 2제 병용요법에 관한 출원 발명 등이 국내 등록 절차를 밟기 시작하면서 한미약품과 제넨텍이 진행한 다양한 ‘벨바라페닙’ 관련 연구 내용이 순차적으로 공개되고 있다.

한편, ‘벨바라페닙’은 한미약품이 자체 발굴한 신약후보물질로, 세포 내 신호전달을 매개하는 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로 중 하나인 RAF 및 RAS를 억제하는 경구용 표적 항암제다.

한미약품은 지난 2016년 9월 제넨텍에 ‘벨바라페닙’을 9억1000만 달러(한화 약 1조 1900억 원) 규모로 기술수출했다.

이순호 다른기사 보기