[헬스코리아뉴스 / 이충만] 암 유발 인자 KRAS를 표적하는 항암제 개발 열기가 뜨거워지고 있다. 이미 출시된 KRAS 표적 항암제는 있지만, 더 개선된 의약품을 선보여 시장 장악력을 높이겠다는 포부로 풀이된다. 국내에서는 한미약품이 KRAS 표적 치료제 개발에 출사표를 던졌다.
KRAS는 세포의 증식, 성숙, 사멸 등 세포 신호전달 경로에 관여하는 RAS 단백질 중 하나로, KRAS 변이는 가장 흔하게 발견되는 암 유발 인자다. 보통 전체 암종의 약 25%, 폐암 및 대장암의 약 30%, 췌장암의 80%가 KRAS 변이를 가진 것으로 추정된다. 하위 변이 유형으로는 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D 등이 있다.
시장조사 전문업체 퀵 리서치(KuicK Research)에 따르면, 고령화로 인한 암 발병률 증가 현상에 힘입어 KRAS 억제제 시장은 오는 2028년 40억 달러(한화 약 5조 4360억 원)에 이를 전망이다.
제약 기업들은 KRAS 표적 치료제 시장을 차지하기 위해 너도나도 약물 개발에 뛰어들고 있다. 헬스코리아뉴스가 미국 국립보건원 운영 임상시험정보사이트 ClinicalTrials.gov에 등록된 데이터를 선별한 결과, KRAS 변이 표적에 대한 임상 시험은 402건에 달했다.
현재 허가된 KRAS 표적 치료제는 ▲암젠(Amgen)의 ‘루마크라스’(Lumakras, 성분명: 소토라십·sotorasib)와 ▲미라티 테라퓨틱스(Mirati Therapeutics)의 ‘크라자티’(Krazati, 성분명: 아그다그라십·adagrasib)가 있다. 이들 약물의 적응증은 KRAS G12C 변이 양성 비소세포폐암(NSCLC) 2차 치료다.
하지만 ‘루마크라스’와 ‘크라자티’는 치료 효과가 6개월을 조금 넘는 수준에 그치고, 간 독성과 같은 중증 이상반응이 동반된다. NSCLC 2차 치료제인 만큼, 치료의 폭도 좁다는 단점이 있다.
이에따라 일부 업체는 이들 치료제 보다 더욱 효과적인 KRAS 표적 치료제 개발에 나서고 있으나, 여전히 미흡하다는 평가를 받고 있다. 대표적으로 릴리(Eli Lilly and Company)는 자사의 KRAS 표적 치료제 ‘LY3537982’ 개발에 공을 들이면서 KRAS 변이 G12C 양성 NSCLC 1차 치료 진입을 시도하고 있다.
올해 4월 릴리가 발표한 데이터에 따르면, ‘LY3537982’의 객관적 반응률(ORR)은 38%, 질병 조절율(DCR)은 88%였다. 이 회사는 기존 KRAS 표적 치료제의 간 독성 부작용 우려를 의식한 듯, ‘LY3537982’의 안전성을 강조했다. 릴리 관계자는 당시 ‘LY3537982’ 투여로 인한 간 독성과 같은 이상반응은 관찰되지 않았다고 설명했다.
다만 암젠과 미라티도 ‘루마크라스’ 및 ‘크라자티’를 NSCLC 1차 치료 차수로 넓히기 위한 임상 개발에 착수한 상황인터라 ‘LY3537982’의 변별성은 부족하다는 분석이 나온다.
그래서 주목받는 것이 한미약품이다. 한미약품은 KRAS 하위 변이를 모두 아우르는 전략으로 KRAS 표적 치료제 시장에 접근하면서 차별성을 부각하고 있다. 이 회사는 현재 SOS1 저해 항암 신약 ‘HM99462’을 개발하고 있다.
‘HM99462’은 KRAS가 활성화되지 못하도록 하기 위해 신호전달 연쇄 역할을 하는 SOS1 단백질과 KRAS의 결합을 억제하는 새로운 SOS1 저해제다. KRAS 변이 타입에 관계없이 KRAS-SOS1 간 단백질 결합을 억제하여 KRAS 변이 암을 치료하는 기전이다.
한미약품은 올해 10월 11일부터 15일까지(현지시각) 미국 보스턴에서 열린 국제 학술회의 ‘2023 AACR-NCI-EORTC’에서 포스터로 ‘HM99462’의 전임상 연구 결과를 발표했다. [아래 관련기사 참조]
연구 결과, ‘HM99462’는 KRAS G12C뿐만 아니라 G12D/V/S, G13D 등을 포함한 다양한 KRAS 변이 고형암 세포주에서 항암 활성을 나타냈다. 나아가 EGFR 변이 저해제와의 수직 억제를 통한 강력한 시너지 효과를 보여주며 EGFR 변이 폐암의 치료 가능성까지 확인했다.
현재 주를 이루는 KRAS 표적 치료제 개발 트렌드는 KRAS G12C 타깃 기전이다. 이를 고려할 때, ‘HM99462’가 시장에 출시될 경우 기존 치료제 대비 더 넓은 시장을 확보할 수 있을 것으로 전망된다.
한미약품은 이르면 내년 중 ‘HM99462’의 임상 1상을 시작할 계획으로, 현재 우리나라 식품의약품안전처에 이를 위한 임상시험계획(IND) 신청을 준비 중이다.
