[헬스코리아뉴스 / 이충만] 혈액암 치료에 활용되는 브루톤 티로신 키나아제(BTK) 억제제가 자가면역 질환 치료제로 변신을 시도하고 있는 가운데, 우리나라 기업인 대웅제약의 후보물질이 주목받고 있다. 글로벌 기업들이 BTK 억제제의 자가면역질환 치료제 개발에 잇따라 실패하면서 대웅제약 외에 더 이상 기대할만한 마땅한 후보물질이 없기 때문이다.  

BTK 억제제는 B세포의 기능을 조절하는 BTK를 억제하는 약물로, B세포는 항체와 관련된 체액 매개 면역에 관여하는 면역 세포다. B세포가 과도하게 발현될 경우, 면역 기능이 오작동하거나 림프절 비대로 인해 혈액암이 발생한다. B세포 과발현으로 인한 대표적인 질환은 만성림프구성 백혈병(CLL), 비호지킨 림프종(NHL), 자가면역 질환 등이 있다. 

BTK 억제제는 여기서 BTK 세포 분열을 유도하여 BTK 수치의 균형을 유지하는 기전이다. 경구제인 만큼, 투약 편의성이 높다는 강점이 있다.

현재 규제 당국의 허가를 받은 대표적 BTK 억제제는 ▲미국 애브비(Abbvie)와 얀센의 ‘임브루비카’(Imbruvica, 성분명: 이브루티닙·Ibrutinib) ▲영국 아스트라제네카(Astrazeneca, AZ)의 ‘칼퀀스’(Calquence, 성분명 아칼라브루티닙·acalabrutinib) ▲중국 베이진(BeiGene)의 ‘브루킨사’(Brukinsa, 성분명: 자누브루티닙·zanubrutinib) 등이 있다.

이들 제품은 현재 혈액암 분야에서 블록버스터로 군림하고 있다. 정맥 주사 제형의 기존 치료제 대비 환자의 복용 편의성을 대폭 개선시켰기 때문이다. ‘임브루비카’의 경우 지난해 45억 6800만 달러의 매출을 기록할 만큼 시장의 반응이 좋았다.

제약 업계는 B세포 과발현이 자가면역질환 또한 유발한다는 사실에 착안, 이를 타깃으로 하는 치료제 개발에 잇따라 나섰다. 현재 대부분의 자가면역 질환 치료제가 주사제이므로, 경구제인 BTK 억제제를 선보일 경우 시장 확장성이 충분하다고 본 것이다.

대표적인 기업은 프랑스 사노피(Sanofi)와 미국 바이오젠(Biogen)이다. 이들 기업은 각각 BTK 억제제 ‘톨레브루티닙’(tolebrutinib)과 ‘페네브루티닙’(fenebrutinib)에 대해 임상 3상시험 단계까지 진입하면서, 새로운 자가면역질환치료제에 대한 기대감을 높였다. 하지만 해당 임상은 오래가지 못했다. 연구 도중 간 독성 사례가 보고되면서 진행중인 임상 3상시험은 전격 보류됐다. 

업계는 일단 BTK 억제제를 자가면역질환치료제로 개발하려 했던 두 기업의 계획은 실패한 것으로 보고 있다. 

전문가들은 BTK 억제제의 고유한 작용 기전 때문에 간독성이 나타나는 것으로 추정하고 있다. BTK가 속한 TEC 단백질 군에는 BTK 외에 인터루킨-2 유도성 T세포 키나아제(ITK), 혈관내피성장인자 수용체(EGFR) 등의 아형이 존재한다. BTK 억제제는 BTK를 저해하는 과정에서 다른 아형에도 작용한다. 이때 EGFR에 선택적으로 결합하면 간 효소 수치를 증가시켜 간 독성을 유발하는 것으로 여겨진다.

BTK 억제제의 유효성은 용량 의존적이다. 용량이 증대될수록 효과가 증가한다. 혈액암 치료는 관리 가능한 수준의 용량이 정립되었지만, 자가면역 질환의 경우, 임상 연구에서 용량을 증량하면 간 독성 부작용이 나타나는 것이다.

따라서 업계는 BTK에 특이적이지만 EGFR 선택성이 낮은 차세대 BTK 억제제 자가면역 질환 치료제 개발에 몰두하고 있다.

그 대표적인 약물이 우리나라의 대웅제약이 개발 중인 BTK 억제제 ‘DWP213388’이다. ‘DWP213388’은 BTK에 이어 T세포의 면역 기능을 조절하는 또 다른 아형 단백질인 ITK까지 선택적으로 표적하는 이중 억제제이다. 기존 BTK 억제제와 다른 점은, ITK 선택성은 높고 EGFR 선택성은 낮아 면역 억제 기능은 높고 간 독성 등의 부작용은 낮다는 것이다. [아래 관련기사 참조]

이로 인해 ‘DWP213388’은 자가면역 질환 분야에서 광범위한 치료효과를 보일 것으로 기대되고 있다. 

실제로 ‘DWP213388’은 난치성 자가면역질환인 류마티스관절염(RA) 등 다양한 자가면역질환 동물모델에서 기존 약물 대비 우월한 치료 효능을 확인한 상태다. 미국 식품의약국(FDA)은 이를 인정해 지난해 8월, ‘DWP213388’의 임상 1상 시험계획(IND)을 승인한 바 있다.

‘DWP213388’의 글로벌 임상은 현재 미국 생명공학 투자 회사 애디텀 바이오(Aditum Bio)의 자회사 비탈리 바이오(Vitalli Bio)가 진행하고 있다. 올해 4월 비탈리 바이오와 체결한 ‘DWP213388’의 기술수출 계약에 따른 것이다.

해당 계약으로 대웅제약은 비탈리 바이오에 ‘DWP213388’의 글로벌 개발 및 상업화에 대한 권리를 이전했다. 한국을 포함한 일부 아시아 지역은 계약에서 제외됐다. 로열티 수익을 제외한 계약 규모는 선급금 1100만 달러(약 147억 원)를 포함 총 4억 7700만 달러(약 6391억 원)다. 따라서 향후 개발에 성공해 로열티 수익까지 더해질 경우, 대웅제약은 매년 수천억 원의 별도 수익을 올릴 것으로 전망된다. 

계약 당시 애디텀 바이오 측은 “‘DWP213388’은 다양한 자가면역 질환에서 동급 최고의 치료제가 될 잠재력을 보유하고 있다”며 만족감을 표했다. 

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