[헬스코리아뉴스 / 이충만] 최근 HER2 양성 유방암의 내성을 극복할 수 있는 대안으로 4-1BB와 HER2를 동시에 표적하는 이중특이성 항체가 주목받고 있다. 일부 업체들은 약물 개발을 임상 단계까지 끌어올리면서 혁신 신약에 대한 기대감이 새어 나오고 있다.

HER2은 세포의 생산에 관여하는 유전자 단백질이다. 이 단백질은 정상적인 세포에도 근소하게 존재하여 세포의 증식 조절 기능을 담당한다. 하지만, 과잉 생성 또는 과도하게 활성화될 경우, 세포의 증식 또는 악성화에 기여하여 암을 유발한다. 전체 유방암의 20%는 HER2 양성인 것으로 추정된다.

HER2 양성 유방암의 치료법은 HER2 변이 단백질을 겨냥하는 표적 치료제를 사용하는 것이다. 대표적인 약물이 스위스 로슈(Roche)의 ‘허셉틴(Herceptin, 성분명: 트라스투주맙trastuzumab)’이다. 이 약물은 1998년 2월 미국 식품의약(FDA)의 허가를 취득했다. 우리나라 식품의약품안전처는 2005년 7월 ‘허셉틴’을 품목허가했다.

‘허셉틴’은 출시 이후 HER2 양성 유방암의 표준 치료제로 자리매김했다. 지난 2019년에는 60억 8000만 원의 수익을 올리며 역대 최고 매출액을 기록했다. 국내의 경우 2016년 기준 급여 청구액이 1015억 원에 달했다.

문제는 전체 HER2 양성 유방암 환자의 70%가 1년 이내에 ‘허셉틴’에 내성을 보인다는 것이다. 이는 ‘허셉틴’을 비롯한 표적 치료제의 근본적인 한계다. 암세포 특유의 무제한적 증식으로 인해 표적 치료제 사용 이후 일정 기간이 지나면 치료에 저항성을 보이는 것이다.

제약 업체들은 이를 해결하기 위해 여러 방안을 고안해 왔다. 그 중 하나가 최근 각광받고 있는 ADC(항체약물접합체)이다. 암세포 표면의 단백질에 선택적으로 결합하여 나노화된 세포 독성 항암제로 암세포만을 사멸시키는 전략이다.

그러나 ADC 또한 내성 문제에서 자유롭지 못한 것으로 나타났다. 암세포는 ADC가 표면에 접근하지 못하게 막거나, 세포 안에서 세포 독성 약물 연결을 끊어내도록 밖으로 다시 밀어내는 식으로 내성을 갖는 것으로 확인됐다.

이는 HER2 유방암 치료에서도 마찬가지로, 내성을 근본적으로 극복할 수 있는 새로운 전략이 필요한 시점이다. 이에 부응한 접근법이 바로 4-1BB와 HER2를 동시에 표적하는 이중특이성 항체이다.

4-1BB는 T세포와 자연살해(NK) 세포에서 발현되는 보조 자극인자 수용체이다. T세포 및 NK 세포의 활성을 자극하여 단백질 간의 신호 전달 경로에 관여하고, 세포의 면역을 강화하는 기능을 담당한다.

4-1BB 작용 요법은 4-1BB의 기능에 착안하여 체내 면역 체계를 자극하고 강력한 항종양 활성을 유도한다는 발상이다. 하지만, 간세포 효소의 발현을 증가시켜 간독성 반응을 초래하는 부작용이 있다.

4-1BB+HER2 이중특이성 항체는 타깃을 세분화하여 간독성 부작용을 줄인 것이 특징이다. 이 항체는 4-1BB의 응집현상(Clustering)이 유방암 세포에서만 발현되는 HER2 변이 발현에 의존하여 활성화되도록 설계됐다.

이에 따라 4-1BB의 건강한 세포 활성화를 방지하여 4-1BB의 고유 기능인 체내 면역 체계 활성화 효과만 유지할 것으로 전망된다.

현재 개발 중인 4-1BB+HER2 이중특이성 항체는 ▲유한양행의 ‘YH32367’ ▲중국 헤페이 한케맙(Hefei Hankemab)의 ‘HK006’ ▲미국 피어리스 파마슈티컬스(Pieris Pharmaceuticals)의 ‘신레바푸스 알파(cinrebafusp alfa, PRS-343)’가 있다. 

이중 헤페이 한케맙의 ‘HK006’은 아직 전임상에 머물러 있는 반면, 유한양행의 ‘YH32367’은 순조롭게 임상을 진행하고 있다. 피어리스의 ‘신레바푸스 알파’는 임상 단계에 진입했으나 예기치 않은 이상반응 등으로 임상이 중단된 상태다.

먼저 피어리스는 가장 먼저 임상 개발에 나서면서 시장의 기대를 모았다. 이 회사는 2017년부터 본격적으로 ‘신레바푸스 알파’의 임상 1상 시험에 착수했다. 하지만, 일부 환자에서 원인 불분명의 이상반응이 발생하자 미국 FDA는 2020년 6월, 임상에 부분 보류 조치를 취했다.

FDA는 이듬해 1월 부분 보류 조치를 해제했지만 피어리스 측은 일련의 이유로 환자 모집을 중단했고 이후 감감무소식이다. 

유한양행의 ‘YH32367’ 임상은 현재 순조롭게 진행되고 있다. 유한양행은 HER2 발현 고형암을 대상으로 작년 12월 한국과 호주에서 임상 1상 시험을 개시했다. 현재 용량 증량 파트의 임상을 진행 중이다.

이 약물은 종양 내 HER2를 매개로 T세포, NK 세포의 4-1BB 활성을 유도한다. 이를 통해 항암 면역을 증가시키는 HER2와 4-1BB를 동시에 타깃하는 이중항체 신약 물질이다. 본래 우리나라 에이비엘바이오가 발굴한 것으로, 유한양행은 지난 2018년  에이비엘바이오로부터 총 계약 규모 295억원에 이르는 기술이전 계약을 통해 ‘YH32367’를 도입했다.

‘YH32367’은 전 세계 시장에서 활약하고 있는 표적 치료제 ‘렉라자(성분명: 레이저티닙·lazertinib)’에 이은 블록버스터 의약품이 될 것으로 주목받고 있다. 기존 항암 치료에 내성을 보이는 고형암 환자에 효과가 있을 것으로 전망되고 있기 때문이다.

실제로, 전 임상에서 ‘허셉틴’ 대비 우수한 항종양 효과를 입증했다. ‘YH32367’은 ‘허셉틴’ 보다 더 오랜기간 동안 암세포에 특이적인 기억 T세포의 활성을 유도한 것으로 나타났다.

시장조사 전문업체 글로벌 데이터에 따르면, HER2 양성 유방암 치료제 시장은 2020년 100억 달러로 집계됐으며, 오는 2030년에는 121억 달러에 이를 전망이다. 기존 HER2 표적 치료제 내성을 보이는 환자 비율은 전체의 약 70%이므로, 이를 단순 계산해보면, ‘YH32367’은 약 85억 달러(한화 약 11조 5000억 원)의 시장을 선점할 수 있는 가능성을 보유하고 있는 셈이다.

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