[헬스코리아뉴스 / 이충만] 살아있는 생물을 이용하여 제조된 의약품인 생물학적 제제가 고형암 치료의 대세로 떠오르고 있다. 기업들은 너도나도 생물학적 제제 개발에 나서고 있다.
생물학적 제제는 병원 미생물 혹은 그 대사 물질을 기반으로 제조되는 의학용 제제이다. 생물학적 제제의 분자가 몸 속으로 투입되면 체내 면역 체계는 이를 침입자로 간주하여 면역 반응을 유발한다. 이 과정에서 면역 활성을 조절하여 질병을 치료하는 기전이다.
이 약물 계열은 자가면역 질환 치료에 주로 활용되었다. 가장 대표적인 생물학적 제제인 미국 애브비(Abbvie)의 ‘휴미라(Humira, 성분명: 아달리무맙·adalimumab)’는 류마티스관절염, 건성성관절염 등 다양한 자가면역 질환에 처방된다.
생물학적 제제는 항암 치료 분야에서도 각광을 받고 있다. 과거에는 일반적으로 저분자 합성 의약품이 항암제로 사용됐으나, 스위스 로슈(Roche)의 항체 약물 ‘리툭산(Rituxan, 성분명 리툭시맙·rituximab)’이 1997년 11월 미국 식품의약국(FDA)로부터 혈액암 치료제로 허가를 취득하면서 암 치료 분야에 새로운 포문을 열었다.
고형암으로 넓히는 생물학적 제제
‘리툭산’은 기존 항암제 대비 뛰어난 약효를 바탕으로 단시간에 블록버스터 반열에 올라섰다. 예컨대 지난 2016년 ‘리툭산’은 85억 8000만 달러(한화 약 11조 5000억 원)라는 어마어마한 매출기록을 세우기도 했다. 이후 제약 업체들은 암 치료용 생물학적 제제 개발에 우후죽순 뛰어들면서 생물학적 제제는 항암제의 한 축으로 자리매김했다.
생물학적 제제는 출시 초기 주로 혈액암 치료에 사용됐다. 이는 혈액암이 보통 면역 세포인 백혈구의 과발현으로 인해 발생하므로 생물학적 제제의 면역 반응 조절을 통해 치료할 수 있었기 때문이다. 하지만, 고형암은 발병 원인이 제각각이라 표적 인자가 불분명했고 치료도 쉽지 않았다.
이러한 한계를 극복한 약물이 일명 면역 항암제로 불리는 면역관문 억제제다. 면역관문억제제는 생물학적 제제의 쓰임새를 고형암까지 확장시켰다. 면역관문 억제제는 T세포의 기능을 억제하는 단백질(CTLA-4, PD-1)인 면역관문 단백질을 저해하는 항체 약물이다.
암세포는 면역관문 단백질의 수용체에 선택적으로 작용하여 체내 면역 체계의 공격을 회피한다. 면역관문 억제제는 T세포의 활성을 유도하여 암세포를 공격하도록 하는 기전이다.
면역관문 억제제는 기존의 항암제 대비 세포 독성 부작용이 없으며, 대부분의 암에서 종류와 관계 없이 반응을 보인다. 체내 면역 체계를 이용하는터라 약물의 내성 문제에서도 비교적 자유롭다. 면역관문 억제제가 차세대 항암제로 폭풍적인 인기를 누리고 있는 배경이다.
미국 MSD의 면역관문 억제제 ‘키트루다(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab)’가 대표적인 사례이다. ‘키트루다’는 지난 2014년 허가 이후 연 매출이 한화 10조 원을 넘어서는 블록버스터 의약품으로 군림하고 있다. 이 약물은 전체 항암제 매출 순위 1위를 기록하고 있다.
최근에는 이중특이성 항체가 혁신 신약으로 부상하고 있다. 이중특이성 항체는 2개의 다른 항원에 동시에 결합하거나, 동일한 항원에 있는 두 개의 서로 다른 항원결정부위에 동시에 결합할수 있는 생물학적 제제이다. 현재까지 허가된 이중특이성 항체는 8개다.
이 약물 계열은 하나의 인자에만 작용하는 단클론 항체 대비 치료 효과를 더욱 높일 수 있을 것으로 기대되면서 가파른 성장세를 예고하고 있다. 시장조사 전문업체 리서치 앤드 마켓(Reserach and Market)에 따르면, 오는 2028년까지 이중특이성 항체 시장은 약 200억 달러에 이를 전망이다. 우리 돈 약 26조 82000억 원이다.
생물학적 제제 신약 개발하는 국내 기업
하지만, 아직까지 우리나라에서 자체 개발된 암 치료용 생물학적 제제 신약은 없는 상황이다. 저분자 합성 의약품에 비해 생물학적 제제는 조건이 미세하게 변경되어도 다른 물질이 생성되기에, 제조 과정이 여간 까다롭지 않기 때문이다. 때문에 국내 기업들은 주로 바이오시밀러 개발에 초점을 맞추고 있다.
다만 일부 업체들은 암 치료용 생물학적 제제 신약 개발에 박차를 가하고 있다. ▲한미약품 ▲셀트리온 ▲에이프로젠 등이 대표적 기업이다. 이들 중 약물 개발에서 가장 앞서 있는 기업은 한미약품이다.
▲한미약품 = 한미약품의 ‘BH3120’은 하나의 항체가 서로 다른 2개 표적에 동시 결합할 수 있는 이중항체 플랫폼 ‘펜탐바디’를 적용한 신약 후보물질이다. 펜탐바디는 면역원성 및 안정성 등이 우수하며 생산 효율이 높다는 장점이 있다.
이 약물은 PD-L1과 4-1BB 각각에 대한 결합력을 다르게 디자인한 IgG형태의 이중 항체다. ‘BH3120’ 단독으로 우수한 항암효과와 용량 의존성을 나타내며 PD-1 저해 항체와 병용 시 암조직이 모두 사라지는 강력한 시너지 효과를 보여준다.
특히 PD-L1이 과발현된 암조직에서는 4-1BB 활성화에 의한 면역반응이 발현되는데 반해, PD-L1 발현량이 낮은 정상 조직에서는 면역활성 신호가 거의 관찰되지 않아 암조직과 정상조직 사이에서 면역활성의 뚜렷한 디커플링 현상을 보여준다.
이러한 특성은 ‘BH3120’ 단독뿐만 아니라 PD-1항체 병용 시에도 동일하게 관찰돼 4-1BB 활성화 항체 분야에서 계열 내 독성으로 인식되던 간독성 및 기타 전신 부작용을 최소화할 것으로 예상된다.
북경한미약품과 한미약품은 그동안 축적된 연구결과를 바탕으로 올해 4월 미국 FDA에 ‘BH3120’의 1상 IND를 제출한 바 있다. FDA의 승인 여부는 연내 판가름 날 것으로 전망된다.
▲셀트리온 = 셀트리온은 주력 사업인 바이오시밀러 영역을 넘어 최근 이중특이성 항체 기술 도입을 통한 고형암 치료제 개발에도 속도를 내고 있다.
이 회사는 지난해 9월 미국 에이비프로(Abpro)와 HER2(인간상피성장인자수용체 2형) 양성 유방암 타깃의 이중항체 치료제 ‘ABP102’에 대한 공동 개발 계약을 체결했다.
‘ABP102’는 T세포 연결 HER2xCD3 이중항체로, HER2 양성 암세포와 T세포를 연결시켜 암세포 사멸을 유도하는 기전을 가진 약물이다. T세포 활성능 조절로 건강한 세포에 대한 독성을 최소화하면서 암세포에 대한 특이성을 극대화한 장점을 가지고 있다.
‘ABP102’가 성공적으로 개발될 경우 셀트리온은 기존의 바이오시밀러 중심의 항암제 포트폴리오에 혁신 신약을 추가하여 시장 경쟁력을 한층 더 강화할 수 있을 것으로 전망된다.
▲에이프로젠 = 에이프로젠도 이중특이성 항체 약물을 개발하고 있다. 이 회사는 지난해 11월 9일 대식세포(Macrophage, 마크로파지)의 면역관문 단백질인 CD47에 결합하는 항체와 암세포 표적항체가 융합된 이중항체 ‘AP70’ 개발에 성공했다고 밝힌 바 있다.
회사 측에 따르면, 이 약물은 자사의 이중항체 기술을 적용한 신개념 항암신약 물질로, 동물 시험에서 탁월한 항암 효과와 높은 안전성까지 확인했다.
