[헬스코리아뉴스 / 이충만] 현재까지 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 치료의 핵심은 타이로신 키나아제 억제제(TKI) 투약 시 나타나는 내성을 어떻게 극복할 것인가에 대한 치료 전략의 역사라고 할 수 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 3세대 폐암 표적 치료제까지 나왔지만, 여전히 내성의 위험에서는 벗어날 수 없었다. 이러한 가운데, 업계에서는 CD70 단백질을 활용한 억제 요법이 TKI 내성 문제 해결의 실마리를 제공할 수 있는 신계열 치료법으로 기대를 받고 있다.

폐암은 암세포 크기 등에 따라 비소세포폐암과 소세포암폐암으로 구분하는데 폐암 환자 중 80~85%가 비소세포폐암에 해당한다. 비소세포폐암은 치료가 까다롭기로 유명한 악성 종양이다. 초기에 발견할 경우 완치율이 높지만, 대부분 뒤늦게 발견되는 탓에 생존율이 극히 낮다. 전체 비소세포폐암 중 10~15%가 EGFR 변이인 것으로 알려져 있다.

EGFR은 세포 밖 신호를 내부로 전달하는 단백질로, 총 28개의 엑손(Exon, 단백질 합성 정보를 가지고 있는 DNA 분자의 부분)으로 구성돼 있다. EGFR에 돌연변이가 생기면 세포 신호 전달 과정에 이상이 발생하면서 전이성 비소세포폐암을 유발한다.

EGFR 변이를 치료하기 위해 제약·바이오 업체들은 1세대 TKI 표적 치료제인 ▲‘이레사’(Iressa, 성분명: 게피티니브·gefitinib) ▲‘타쎄바’(Tarceva, 성분명: 엘로티닙·erlotinib), 이후 2세대 ▲‘지오트립’(Giotrif, 성분명: 아파티닙·afatinib)을 선보였다. 1·2세대 TKI 제제는 초기 치료 시 평균 12~14개월 동안 생존기간을 연장시켰지만, 약 40~60% 환자에서 T790M(트레오닌 790) 변이 내성이 발생하는 문제가 생겼다.

T790M 변이는 엑손 20의 790번째 아미노산인 친수성 트레오닌(Threonine)이 소수성 메치오닌(Methionine)으로 변화돼 암세포의 에너지원인 ATP(아데노신삼인산) 결합 부위에 영향을 끼친다. 즉, TKI 제제는 인산화하는 부분에서 ATP 대신 결합해 암을 공격하지만, T790M 변이가 발생하면 결합이 어려워지고, 이에 1·2세대 표적항암제 효능이 떨어지는 내성이 생기는 것이다. 

T790M 내성을 극복하기 위한 3세대 TKI 표적 치료제로는 ▲영국 아스트라제네카(Astrazenca)의 ‘타그리소’(Tagrisso, 성분명:오시머티닙·osimertinib)과 ▲국내 기업 유한양행의 ‘렉라자’(레이저티닙)가 있다. 3세대 TKI 표적 치료제는 EGFR 변이와 T790M 변이 모두에서 생존기간을 유의미하게 연장시켰다. 특히, 비소세포폐암 3~4기 환자에게서 수술과 비슷한 효과를 보이면서 말기 환자에게 완치 길을 열어준 혁신 신약으로 주목 받은 바 있다.

하지만, 3세대 TKI 제제 또한 내성 문제에서 자유로롭지 못한 것으로 밝혀졌다. 3세대 TKI 제제 투여 6~14개월 후 약 30% 환자에서 내성이 나타났기 때문이다. 아울러, 3세대 TKI 제제로 1차 치료 시, 암 세포를 제거하는 데 효과가 있지만, 필연적으로 남겨진 잔여 세포들의 일부 경우는 상피에서 중간엽으로 전환, 궁극적으로 암 세포로 재형성된다. 따라서 EGFR 변이 비소세포폐암은 필히 재발할 것이라는 비관적인 전망도 나온다.

과학자들은 잔류 암 세포 표면에 존재한 고유 단백질을 확인하고 표적화해 재발 과정에 개입할 수 있는 치료 접근법 개발에 착수했다. 미국 텍사스 대학교 MD 앤더슨 센터(University of Texas MD Anderson Center)의 연구원들은 최근 초기 비소세포폐암이 TKI 저항성을 가지기 전 제거할 수 있는 단서를 발표했다. 

연구원들은 전임상 시험을 통해 TKI 내성이 생길 때까지 EGFR 변이 NSCLC 세포주를 배양했고, 이후 어떤 유전자가 세포 혹은 생물학적 표본에서 발현되는지를 알아내기 위해 RNA 시퀀싱 기술을 실시하여 세포 표면 단백질 전사 과정을 관찰했다.

그 결과, MD 앤더슨 센터 연구원은 EMP3와 CD70 두 개의 표적 항원 후보를 발견했다. 이중 EMP3 단백질은 다른 건강한 신체 기관 조직에도 존재한 반면, CD70 단백질은 활성 림프구와 저항성 세포로만 구성되어 있었다. 

CD70은 단백질을 코딩하는 유전자로, 항원 제시 세포(APC)에서 발현된다. 이 유전자는 특히 T세포와 B세포의 활성화, 증식 및 생존을 개선하여 면역 체계 활성화 조절에 중요한 역할을 한다. 하지만, EGFR 변이 NSCLC에서는 주요 신호 전달 경로를 과도하게 활성화함으로써 암 세포를 성장시키는 것으로 추정된다.

추가 실험에 따르면, NSCLC 환자의 TKI 저항성 세포에 CD70 단백질이 존재한다는 것과 CD70 발현의 높은 양이 전반적인 생존율 악화와 관련이 있다는 것을 확인했다. 이에 따라 CD70 표적 치료법이 TKI 제제 내성을 극복할 수 있는 잠재적인 치료 전략 이론으로 채택되었다.

이후 MD 앤더슨 센터 연구원들은 치료 내성 혹은 내성이 없는 모든 배양 세포, 그리고 동물을 대상으로 항암화학요법을 결합한 ADC(항체약물접합) 혹은 세포 치료 요법 등 CD70 기반의 다양한 치료 요법의 효과를 실험했다. 그 결과, 모두 TKI 내성 없이 치료 효과를 입증한 것으로 나타났다.

하지만 전임상 실험인 만큼, 인체 대상 시험에서도 먼저 효능을 증명해야 한다는 지적이 나온다. 업계 전문가들은 “세포 치료제의 경우, 추가 연구가 더 필요할 것이고, 데이터를 살펴보면, 일부 세포에서는 ADC 요법에 반응하지 않았다”고 전했다.

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