주간 메디컬 탑픽 | "국산 혈액암 CAR-T 치료제 완전관해율 82% 도달"
주간 메디컬 탑픽 | "국산 혈액암 CAR-T 치료제 완전관해율 82% 도달"
  • 이지혜
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  • 승인 2022.06.18 12:05
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[헬스코리아뉴스 / 이지혜] 이번 주(6월 12일~6월 18일)에도 흥미로운 연구 결과들이 나왔습니다. 롱코비드 환자의 만성피로 이유가 밝혀졌고 전기자극으로 면역항암치료 효율을 높일 수 있는 치료법이 개발됐습니다. 한 주 동안 화제가 된 주요 메디컬 뉴스를 정리했습니다. [편집자 글]

롱코비드 환자 만성피로 이유 밝혀졌다

김기덕 센터장
김기덕 센터장

롱코비드(Long COVID) 환자의 만성피로는 일반적인 만성피로와 차이가 있는 것으로 나타났다.

대전선병원 검진센터 김기덕 센터장(가정의학과)은 12일(일) 대한갱년기학회(회장 오한진 을지의대 교수, 이사장 유병연 건양대의대 교수) 춘계학술대회에서 이같은 연구결과를 발표하며, 코로나 감염 후 피로감을 호소하는 환자들에 대한 영양 요법의 중요성을 제시했다. 

‘롱코비드 시대의 만성피로, 어떻게 해결할 것인가?’를 주제로 강연한 김기덕 센터장은 “병원에 내원하는 롱코비드 환자의 스트레스 호르몬과 소변 유기산 검사 결과를 분석했더니, 롱코비드로 피로감을 호소하는 환자들은 코로나에 감염된 적이 없는 일반적인 피로 호소 환자들과 비슷한 특성을 보였으나 필수 아미노산인 트립토판 대사 과정에 있어 차이를 보였다”고 밝혔다.

김 센터장에 따르면, 정상적으로 몸에 들어온 트립토판의 95% 정도는 키누렌산(크립토판의 대사산물)이라는 물질로 전환되고 나머지는 단백질 합성 또는 우울증과 관련된 세로토닌의 합성에 사용된다. 그런데 과도한 스트레스나 염증, 감염 등이 있는 경우에는 트립토판을 키누렌산으로 전환시키는 효소가 더욱 증가하게 된다. 그래서, 코로나에 감염된 환자에서는 키누렌산으로의 전환이 더욱 증가하고 세로토닌은 더욱 감소하게 된다. 세로토닌이 감소하면 우울감과 같은 감정의 변화가 생길 수 있으며, 증가한 키누렌산은 신경독소로 작용하는 퀴놀린산으로 전환되어 신경세포에 독소로 작용, 브레인 포그(Brain Fog, 머릿속에 안개가 가득 낀 것처럼 멍하고, 집중력이 떨어지는 증상)를 유발할 수 있다.

 

크립토판 대사과정
크립토판 대사과정

김 센터장은 “특히 정제되지 않은 오메가-3와 같은 불포화지방산이나 플라스틱, PVC랩 등에 포함되어 있는 프탈레이트는 퀴놀린산을 더욱 증가시킬 수 있어 주의가 필요하다”며 퀴놀린산을 대사하는 과정에 필요한 마그네슘과 퀴놀린산이 신경세포를 자극하거나 손상시키는 과정을 감소시켜줄 수 있는 테아닌을 롱코비드 환자에게 중요한 영양소로 제안했다.

배달음식을 포장하는 랩으로 자주 사용되는 PVC 랩에서는 프탈레이트가 음식으로 침출될 수 있으므로 주의를 당부했다. 더불어 대부분의 환자에서 부신 호르몬이 감소하고 해독 과정에 부하가 걸리는 양상을 보였기 때문에 부신 기능을 개선하는 영양소나 해독을 돕기 위한 아르기닌도 중요한 영양소로 꼽았다.

 

“장내 마이크로바이옴, 반려동물 건강에도 영향 미쳐”

미생물 바이러스 세균 마이크로바이옴

1인 가구의 증가와 함께 반려 동물을 키우는 사람들이 폭발적으로 증가하고 있다. 한국농촌경제연구원에 따르면 2015년 1조 9000억 원에 머물렀던 국내 반려동물 시장 규모는 2020년 3조 4000억 원 수준까지 성장했다. 연구원은 오는 2027년에는 시장규모가 6조 원대에 이를 것으로 전망했다.

이처럼 반려동물 시장이 커지면서 관련 연구도 점차 활발해지고 있다. 이곳에 돈이 있다고 판단하기 때문으로 풀이된다.  

동물 영양 및 마이크로바이옴 전문 기업인 비알디코리아(대표 김학관)는 13일, 국내 최초로 시행된 고양이 생애주기별 장내 마이크로바이옴 연구 분석 결과를 공개했다. 앞서 이 회사는 지난해 국내 최초로 반려견의 마이크로바이옴 연구 결과를 발표한 바 있다.

비알디코리아는 이번에 전북대 수의대 조호성 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 고양이의 생애 주기에 따른 장내 미생물의 변화 양상을 확인하고 분석했다. 

국내 고양이 150여두의 분변을 통한 장내 마이크로바이옴 분석결과, 고양이들은 나이가 들어감에 따라 콜레스테롤 증가와 관련되어 있거나, 유해균이라고 알려진 수돌리그라널럼(Subdoligranulum), 도레아(Dorea), 라초노스피라(Lachnospira) 등의 균들이 각각 200% 이상씩 증가하는 것으로 나타났다. 반면, 면역과 관련되어 있는 서터렐라(Sutterella)와 유익균으로 알려진 비피도박테리움(Bifidobacterium)등의 균총은 50% 이상 감소하는 것으로 확인됐다.

마이크로바이옴(Microbiome)은 미생물(Microbe)과 생물군(biome)의 합성어로, 마이크로바이옴은 사람이나 동물의 건강과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다. 이 중 약 95%는 장에서 서식하는데, 장내 마이크로바이옴은 과체중, 알러지, 당뇨, 자폐 등 여러 질병과의 관련성이 보고되고 있다. 따라서 반려견 같은 동물뿐아니라, 인간의 건강에도 큰 영향을 미친다고 볼 수 있다.

비알리코리아 관계자는 “이번 연구를 통해 고양이의 라이프 스타일이 고양이 장내 미생물의 환경과 조성을 변화시키는 가장 큰 요인인 것으로 확인되었다”며 특히 다묘 가정의 고양이들은 연령의 차이에 상관없이 비슷한 장내미생물을 갖고 있으며, 같은 나이의 고양이여도 각 가정마다 고유의 특징을 갖는 것으로 나타났다”고 말했다. 이는 앞서 확인된 국내 개에서의 장내미생물 결과와 차이가 있는 부분으로 나이보다도 사료와 간식 그리고 생활 습관에 따라서 마이크로바이옴이 크게 변화할 수 있음을 시사하는 것이다.
 

바이러스 감염 결핵 악화 원인 나왔다

결핵균 감염 이후 바이러스에 감염됐을 때, 결핵이 악화돼 중증 결핵으로 진행되는 면역학적 기전과 원인이 밝혀졌다. 결핵 환자의 치료와 차세대 결핵백신 개발의 기반과 이해를 제공할 수 있을 것으로 보인다. 

연세대 의대 미생물학교실 신성재·권기웅 교수와 연세대 생명시스템대학 하상준·이인석 교수·강태건 박사 연구팀은 마우스모델을 통해 결핵 감염 이후 바이러스 감염으로 중증 결핵으로 진행되는 면역학적 기전과 핵심인자를 밝히고 결핵 악화를 효율적으로 제어할 수 있는 방법과 원리를 제시했다.

연구팀은 결핵균에 감염된 마우스모델을 확립한 후, 일부 마우스에 면역반응을 유발하는 림프성 뇌수막염 바이러스를 동시 감염시켜 두 그룹간 결핵 진행 경과를 비교했다.
 

결핵균-바이러스 동시감염 후 중증 결핵으로 악화된 폐 병리, 단독감염군과 비교해 바이러스 동시감염군에서 괴사성 육아종이 동반된 중증 폐 병리와 광범위한 폐 염증이 관찰됐다. [사진=연세의료원 제공]
결핵균-바이러스 동시감염 후 중증 결핵으로 악화된 폐 병리, 단독감염군과 비교해 바이러스 동시감염군에서 괴사성 육아종이 동반된 중증 폐 병리와 광범위한 폐 염증이 관찰됐다. [사진=연세의료원 제공]

그 결과, 결핵균 단독감염군에서는 심각한 폐 병리가 관찰되지 않았으나 바이러스 동시감염군에서는 괴사성 육아종을 동반한 광범위한 폐 염증이 관찰되었고 매우 높은 수준의 결핵균 증식이 나타났다.

연구팀은 마우스모델의 폐 조직과 배수림프절에 대한 면역반응 분석을 통해 바이러스 감염을 원인으로 한 결핵 병리 악화와 과도한 결핵균 증식 기전을 확인했다.

면역반응 분석 결과, 결핵균에 노출된 이후 바이러스 감염으로 인해 1형 인터페론이 과도하게 증가했고 이로 인해 결핵균 제어에 필수적인 결핵균 특이적 T세포가 폐 조직 내에서 감소하는 것으로 나타났다.

연구팀은 결핵균 단독감염군, 바이러스 동시감염균, 바이러스 동시감염균에 1형 인터페론 수용체 중화항체 처리군 세 그룹으로 분류해 폐 조직 면역세포들에 대한 단일세포 수준의 정밀 전사체 분석을 진행했다.

 

결핵균-바이러스 동시감염에 의한 중증결핵 발생 기전 [사진=연세의료원 제공]
결핵균-바이러스 동시감염에 의한 중증결핵 발생 기전 [사진=연세의료원 제공]

그 결과, 중화항체 처리군은 결핵균 단독감염군과 동일하게 바이러스 동시감염에 의한 악화된 폐 병리를 동반한 중증결핵이 나타나지 않았다.

연구팀은 1형 인터페론이 폐 조직 내 특정 큰포식세포가 생산하는 케모카인 CXCL9과 CXCL10의 발현을 억제하고 있음을 확인했다.

해당 케모카인은 활성화된 T세포를 림프절에서 감염조직으로 유입하는 것을 촉진하는 인자로 알려져 있다. 케모카인의 감소는 활성화된 결핵균 특이적 T세포의 폐 조직 내 유입 감소로 이어지고 결핵균 특이적 T세포 유래 2형 인터페론도 감소시켜 결핵균의 활발한 증식을 제어하지 못하고 폐 면역병리를 유발하는 것으로 나타났다.

결핵은 후천성면역결핍증(AIDS), 말라리아와 함께 WHO(세계보건기구)가 지정한 3대 감염질환 중 가장 심각한 감염병이다. 현재까지 전 세계 인구 중 약 20억명이 결핵균에 감염된 것으로 추정된다. 질병관리청 자료에 따르면 우리나라도 과거에 비해 결핵 유병률이 많이 하락하고 있지만 2021년 결핵의 발생률과 사망률은 여전히 OECD 회원국 중 가장 높은 편에 속한다.

결핵 환자 중 활동성 결핵 환자는 심각한 폐 병리를 수반한 중증 결핵으로 진행되기도 한다. 최근 다제내성 결핵균, 고병원성 결핵균의 증가, 코로나19 바이러스의 유행 등으로 결핵 관리의 중요성이 높아지고 있으나, 결핵 감염 이후 바이러스 감염으로 인한 중증 결핵 등의 원인은 명확히 밝혀지지 않았었다.

신성재 교수는 “이번 연구를 통해 바이러스 감염에 의한 중증 결핵 유발 기전에 대해 규명할 수 있었다”면서 “결핵 악화 기전을 규명함으로써 향후 중증 결핵으로의 진행을 억제하는 치료법 개발과 치료제 평가법은 물론 효율적인 결핵백신 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.
 

"국산 혈액암 CAR-T 치료제 완전관해율 82% 도달" 

삼성서울병원 혈액종양내과 김원석 교수가 11일(현지시간) 큐로셀의 CAR-T 치료제 ‘안발셀’에 대한 임상 1상 결과를 유럽혈액학회에서 구두로 발표하고 있다.
삼성서울병원 혈액종양내과 김원석 교수가 11일(현지시간) 큐로셀의 CAR-T 치료제 ‘안발셀’에 대한 임상 1상 결과를 유럽혈액학회에서 구두로 발표하고 있다.

국내 기업이 개발 중인 혈액암 분야 CAR-T 세포( Chimeric Antigen Receptor T cell) 치료제의 완관전해(CR: Complete Response) 비율이 무려 82%에 달했다는 연구결과가 나와 비상한 관심을 끌고 있다. 이는 세계 최초의 CAR-T 세포 치료제로 현재 국내에서도 사용되고 있는 노바티스의 ‘킴리아’보다 훨씬 높은 것이다.

바이오벤처 큐로셀은 이같은 내용을 담은 국내 최초의 CAR-T 치료제 ‘안발셀’(Anbal-cel)에 대한 국내 임상 1상 결과를 11일(현지시간) 열린 유럽혈액학회에서 구두로 발표했다. 발표자로는 임상시험책임자인 삼성서울병원 혈액종양내과 김원석 교수가 나섰다.

이번 발표는 2021년 4월부터 2022년 1월까지 삼성서울병원에서 진행된 국내 최초의 CAR-T 치료제 임상 1상시험의 최종결과이다. 안전성과 유효성 확인을 위한 임상1상 시험 결과, ‘안발셀’(성분명: anbalcabtageneautoleucel, 이하 anbal-cel)을 투약 받은 재발성, 불응성미만성 거대 B 세포 림프종 환자 11명 중 9명의 환자가 완전관해(CR)에 도달했다. 완전관해란 환자의 몸에서 더 이상 암조직을 관찰할 수 없는 상태를 말한다.
임상 1상에서 확인된 ‘안발셀’의 완전관해율은 82%로 지난달 15일 공개되었던 초록에서의 결과(78%) 보다 개선된 것이다. 초록에서는 9명 환자 중 7명의 완전관해 획득을 공개한 바 있으나 이번 결과는 2명의 환자가 추가됐다.

이번 결과에서 주목할 만한 점은 ‘안발셀’을 투약받은 11명중 9명이 약물에 반응하였고(ORR 82%) 반응을 보인 모든 환자가 완전관해에 도달했다는 점이다(CR 82%). 또한, 가장 적은 용량을 투약 받은 환자 중 2명은 각각 11개월과 13개월 시점에서도 완전관해를 유지하고 있는 것으로 보고됐다. 국내에서 유일하게 시판중인 노바티스 ‘킴리아’의 완전관해율은 40%로 알려져 있다.

이번 발표에서 공개된 ‘안발셀’의 부작용을 살펴보면, CAR-T 치료제의 대표적인 부작용인 3등급 사이토카인방출증후군(CRS)은 2건, 2등급의 신경독성부작용(ICANS)은 1건이 발생하였고 용량제한 독성(DLT)은 관찰되지 않았다.

큐로셀 관계자는 13일 헬스코리아뉴스와의 통화에서 “개발중인 CAR-T 치료제의 우수성을 세계적인 권위를 자랑하는 유럽혈액학회에서 발표하게 되어 매우 자랑스럽다. 이번 1상 임상시험에서는 OVIS™ 기술이 CAR-T 세포의 증식 능력을 향상시킬 수 있음을 확인하였고 이러한 특징이 우수한 임상 결과로 이어졌다고 생각한다”며 “이번 임상을 통해 확인된 OVIS™ 기술의 차별성을 바탕으로 기존 CAR-T 치료제가 갖고 있는 고형암에서의 한계를 극복하는 것을 목표로 삼고 연구개발을 확대하고 있다”고 말했다.

현재 ‘안발셀’의 미만성 거대 B세포 림프종 환자를 대상으로 하는 2상 임상시험은 삼성서울병원, 서울아산병원, 서울대학교병원, 국립암센터, 부산대학교병원등에서 진행하고 있으며 2024년 국내 허가를 목표로 개발하고 있다. 

‘안발셀’의 안전성과 유효성을 확인하기 위한 임상시험은 2021년 국가신약개발사업의 신약임상개발 지원과제로 선정되어 진행중이다. 회사측은 이 약물의 다음 과제로 백혈병 치료 부분도 고려중인 것으로 알려졌다. 

참고로 현재까지 FDA의 승인을 받은 CAR-T세포 치료제는 미국 BMS의 ▲‘아베크마’(Abecma, 성분명: 이데캅타진 비클류셀·idecabtagene vicleucel) 및 ▲‘브레얀지’(Breyanzi, 성분명: 리소캅타진 마라류셀·lisocabtagene maraleucel), 스위스 노바티스(Novartis)의 ▲‘킴리아’(Kymriah, 티사젠렉류셀·tisagenlecleucel), 미국 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)의 ▲‘예스카타’(Yescarta. 성분명: 브렉수캅타진 오토류셀·brexucabtagene autoleucel) 및 ▲‘테카투스’(Tecartus, 성분명: 애시카브타겐실루셀·axicabtagene ciloleucel) 등 6종이 있다.

 

전기자극으로 면역항암치료 효율 높인다

(왼쪽부터) 성균관대학교 박우람 교수, 고려대학교 김익환 교수, 차의과학대학교 한동근 교수, 제1저자 한준혁·신하은 [사진=한국연구재단 제공]
(왼쪽부터) 성균관대학교 박우람 교수, 고려대학교 김익환 교수, 차의과학대학교 한동근 교수, 제1저자 한준혁·신하은 [사진=한국연구재단 제공]

면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용 치료를 통한 고효율 면역 항암 치료법이 개발됐다.

박우람 교수(성균관대학교, 제1저자 한준혁, 신하은), 김익환 교수(고려대학교), 한동근 교수(차의과학대학교) 공동 연구팀이 망간 이온과 면역증강제를 함유한 금속-페놀 네트워크 기반의 면역활성 나노입자를 개발했다. 

개발된 나노입자는 각각의 망간과 면역증강제보다 쉽게 대식세포 내부로 유입되어 적은 양으로도 효율적인 대식세포 활성화를 이끌었다.

종양에 주입된 면역활성 나노입자는 종양 내에 오랫동안 체류할 뿐만 아니라 부작용을 발생시키지 않고 면역세포의 활성화를 유도하는 것을 동물실험을 통해 확인했다.

대식세포는 우리 몸의 선천 면역세포 중 하나로, 암세포를 잡아먹고 이를 분해해서 항원제시를 할 수 있는 매우 중요한 역할을 하는 세포다.

대식세포의 활성화는 다른 면역세포의 활성화를 유도할 수 있어 효과적인 면역 항암 치료를 위해서 대식세포를 활성화할 수 있는 다양한 물질 연구가 활발하다.

최근 금속이온의 일종인 ‘망간’이 대식세포의 활성화를 유도할 수 있다는 연구결과가 보고된 바 있으나 종양 내로 망간 이온을 직접 투여시 효과적으로 면역세포 내로 전달되지 않을 뿐더러 망간 이온이 종양 밖으로 쉽게 유출되어 독성을 유발할 수 있다는 한계점을 갖는다.

본 연구에서 추가로 사용된 치료기법인 비가역적 전기천공법은 강한 펄스 전기장을 이용, 암세포의 세포막에 영구적인 손상을 일으켜 사멸시키는 최신 종양 절제술이며 현재 간암 및 췌장암 등의 고형암을 대상으로한 임상 연구가 활발히 진행되고 있다.

기존 항암치료에서 널리 사용되던 고주파 온열 암치료와 비교했을 때 주변 조직의 손상이 적다는 장점이 있다.

비가역적 전기천공법과 연구팀이 개발한 면역활성 나노입자를 병용 치료 시 생쥐 종양 모델에서 활성화된 면역세포들이 증대되어 종양 성장을 효과적으로 억제함을 확인했다.

박우람 교수는 “대학 간 활발한 공동연구를 통해 새로운 면역 항암 치료법을 제안할 수 있었다”며 “다만, 본 연구 결과가 향후 임상 등에 적용되기 위해서는 지속적인 연구를 통해 구체적인 안정성과 유효성 확립 등에 대한 실험이 필요할 것이다”고 말했다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업으로 수행된 이번 연구 결과는 재료 및 나노 분야 국제학술지 ‘스몰(Small)’에 지난달 16일 온라인 게재됐고 표지 논문으로 선정됐다.

[용어설명]

*면역 항암 치료법 : 우리 몸의 면역체계를 활성화하여 암세포와 싸우게 하는 암 치료법.

*망간 : 망간은 우리 몸에서 발달, 생식 및 신경 등 다양한 생리학적 과정에 필요한 무기 미량 원소임.

*면역증강제 : 백신 제조 시 효과적인 면역 반응을 유도하기 위해 항원과 혼합하여 사용하는 물질임. 본 연구에 사용된 면역증강제는 CpG 올리고 핵산으로, 대식세포나 수지상세포의 활성화를 유도할 수 있다고 알려져 있음.

 

<strong>면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용을 통한 면역 항암치료</strong><br>비가역적 전기천공법은 종양세포를 사멸시키고 종양연관항원(Tumor-assosicated antigen)과 손상-연관 분자패턴(damage-associated molecular pattern)을 방출한다. 방출된 종양연관항원과 손상-연관 분자패턴은 면역세포를 활성화시킨다. 면역활성 나노입자는 대식세포의 활성화를 유도한다. 면역활성 나노입자에 의해 활성화된 항원제시세포는 1형 인터페론(type 1 IFN)과 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 방출을 유도하여 다른 면역세포의 활성화와 더불어 효과적인 항종양 면역 반응을 이끈다.<br>​​​​​​​​​​[그림설명 및 제공 : 성균관대학교 박우람 교수]
면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용을 통한 면역 항암치료
비가역적 전기천공법은 종양세포를 사멸시키고 종양연관항원(Tumor-assosicated antigen)과 손상-연관 분자패턴(damage-associated molecular pattern)을 방출한다. 방출된 종양연관항원과 손상-연관 분자패턴은 면역세포를 활성화시킨다. 면역활성 나노입자는 대식세포의 활성화를 유도한다. 면역활성 나노입자에 의해 활성화된 항원제시세포는 1형 인터페론(type 1 IFN)과 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 방출을 유도하여 다른 면역세포의 활성화와 더불어 효과적인 항종양 면역 반응을 이끈다.
​​​[그림설명 및 제공 : 성균관대학교 박우람 교수]

 

<strong>망간 이온과 타닌산을 이용한 면역활성 나노입자 합성 모식도</strong> <br>망간 이온과 폴리페놀의 일종인 탄닌산의 갈롤 그룹은 pH에 따라 배위 결합의 비율이 달라진다. 높은 pH에서 망간 이온 한 개당 두 개의 갈롤 그룹과 반응한다. 이에 따라 망간 이온과 탄닌산은 금속 페놀 네트워크(metal-phenolic network)를 형성한다. 형성된 망간-타닌산 나노입자의 표면에 존재하는 탄닌산의 갈롤 그룹은 CpG 올리고 핵산과 수소 결합을 통해 결합할 수 있다.<br>​​​​​​​[그림설명 및 제공 : 성균관대학교 박우람 교수]
망간 이온과 타닌산을 이용한 면역활성 나노입자 합성 모식도
망간 이온과 폴리페놀의 일종인 탄닌산의 갈롤 그룹은 pH에 따라 배위 결합의 비율이 달라진다. 높은 pH에서 망간 이온 한 개당 두 개의 갈롤 그룹과 반응한다. 이에 따라 망간 이온과 탄닌산은 금속 페놀 네트워크(metal-phenolic network)를 형성한다. 형성된 망간-타닌산 나노입자의 표면에 존재하는 탄닌산의 갈롤 그룹은 CpG 올리고 핵산과 수소 결합을 통해 결합할 수 있다.
​​​[그림설명 및 제공 : 성균관대학교 박우람 교수]

 

<strong>면역활성 나노입자에 의한 면역세포 활성화 및 비가역적 전기천공법에 의한 암세포 사멸 효과</strong><br>a) 주사전자 현미경을 이용한 면역활성 나노입자의 형태 및 크기 분석. 면역활성 나노입자는 약 50 nm 크기로 합성되었다. b) 면역활성 나노입자에 의한 대식세포의 표면마커 및 전염증성 사이토카인 변화 측정. CpG 올리고 핵산과 망간 이온의 단독 사용보다 효과적으로 대식세포의 활성화를 유도할 수 있다. c) 비가역적 전기천공법에 의한 암세포 사멸 및 손상연관 분자패턴(damage-associated molecular pattern) 측정. 비가역적 전기천공법은 효과적으로 암세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 손상연관 분자패턴의 방출도 유도할 수 있다. d) 종양치료 후 생존율 평가. 면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용치료그룹이 다른 치료보다 종양성장을 효과적으로 억제하여 장기간 생존율을 보인다.<br>[그림설명 및 제공 : 성균관대학교 박우람 교수]
면역활성 나노입자에 의한 면역세포 활성화 및 비가역적 전기천공법에 의한 암세포 사멸 효과
a) 주사전자 현미경을 이용한 면역활성 나노입자의 형태 및 크기 분석. 면역활성 나노입자는 약 50 nm 크기로 합성되었다.
b) 면역활성 나노입자에 의한 대식세포의 표면마커 및 전염증성 사이토카인 변화 측정. CpG 올리고 핵산과 망간 이온의 단독 사용보다 효과적으로 대식세포의 활성화를 유도할 수 있다.
c) 비가역적 전기천공법에 의한 암세포 사멸 및 손상연관 분자패턴(damage-associated molecular pattern) 측정. 비가역적 전기천공법은 효과적으로 암세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 손상연관 분자패턴의 방출도 유도할 수 있다.
d) 종양치료 후 생존율 평가. 면역활성 나노입자와 비가역적 전기천공법의 병용치료그룹이 다른 치료보다 종양성장을 효과적으로 억제하여 장기간 생존율을 보인다.
[그림설명 및 제공 : 성균관대학교 박우람 교수]

 

고탄수화물 섭취, 지방간 발병 위험 높여

보라매병원 소화기내과 김원 교수 [사진=보라매병원 제공]
보라매병원 소화기내과 김원 교수 [사진=보라매병원 제공]

탄수화물 위주의 식사를 지속할 경우 비알코올 지방간의 발병 위험이 상승할 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 

보라매병원 소화기내과 김원 교수 연구팀은 ‘비알코올 지방간 질환(NAFLD)’이 진단된 환자 129명과 정상 대조군 75명 등 총 204명을 식이 섭취량에 따라 ‘고탄수화물 섭취군’과 ‘저탄수화물 섭취군’으로 나눈 후 탄수화물 섭취량에 따라 비알코올 지방간 발병 위험에 차이가 발생하는 지를 비교 분석했다.

연구팀은 그룹별로 비알코올 지방간 발병과 관련이 있는 바이오마커의 체내 발현 수준을 비교하는 한편, 대상자들로부터 채집한 대변 샘플을 기반으로 탄수화물 섭취 정도에 따른 장내 미생물 환경 차이를 분석했다.

연구 결과, 탄수화물이 하루 섭취 칼로리의 70% 이상을 차지하는 고탄수화물 섭취군은 그렇지 않은 저탄수화물 섭취군과 비교해 비알코올 지방간이 발병할 위험이 유의하게 상승한 것으로 나타났다.

탄수화물 섭취와 간 손상 마커(ALT)와의 상관관계는 고탄수화물 섭취군에서만 양의 상관관계가 확인됐다. 잠재적 혼란변수를 조정한 후에도 통계적 유의성이 유지됐다(p=0.053). 탄수화물 섭취와 인슐린 저항성 바이오마커(HOMA-IR, adipo-IR) 사이의 연관성 또한 고탄수화물 섭취군에서만 유의한 것으로 나타났다.

비알코올 지방간을 가진 고탄수화물 섭취군은 조직학적 중증도가 상승함에 따라 염증의 원인이 되는 장내 세균 발현이 증가한 반면, 간섬유화 진행을 막는데 도움이 되는 ‘베일로넬라시에(Veillonellaceae)’, ‘루미노코카세(Ruminococcaceae)’ 박테리아의 장내 풍부함은 상대적으로 감소했다.

특히, 비알코올 지방간 진단을 위한 예측모델에 이러한 세 가지 미생물군을 추가할 경우에는 BMI와 연령, 성별만을 이용한 경우보다 예측의 정확성이 12%가량 상승하는 것으로 나타났다(86.1% VS 74.3%). 연구팀은 고탄수화물 섭취가 장내 미생물 다양성에 부정적인 변화를 일으켜 비알코올 지방간 발병 및 악화 위험을 높이는 것으로 판단했다. 

 

카레 주성분 커큐민, 항암치료에 탁월한 효과

(왼쪽부터) 아주대병원 위장관외과 허훈 교수, 함인혜 연구조교수 [사진=아주대병원 제공]
(왼쪽부터) 아주대병원 위장관외과 허훈 교수, 함인혜 연구조교수 [사진=아주대병원 제공]

카레의 주성분인 커큐민(Curcumin)이 항암치료에 매우 유용한 것으로 나타났다. 진행성 위암을 대상으로 한 연구를 통해서 천연 유래물인 커큐민을 병용치료하면 화학 항암제 두가지를 사용하는 것보다도 치료효과가 더 높았고 독성은 적어 부작용을 감소시킨다는 것이다. 

아주대병원 위장관외과 허훈 교수 연구팀(함인혜 연구조교수)은 암 관련 섬유모세포가 위암의 항암제 저항성을 유발하는 JAK/STAT3 신호 전달 체계를 활성화 시킨다는 사실과 천연 유래물질인 커큐민이 JAK/STAT3 신호 전달 체계의 활성을 억제해 항암치료효과를 극대화한다는 사실을 새롭게 밝혀냈다.

카레의 노란색을 띄게 해주는 주성분인 커큐민(curcumin)은 강황의 뿌리에서 유래한 폴리페놀 성분으로, 그동안의 연구에서도 염증 반응과 암의 활성화를 억제한다고 보고되고 있다. 알츠하이머를 예방한다는 연구결과도 나왔다. 

이번 연구는 암세포를 표적으로 하는 기존의 연구와 달리 암의 주변 환경에 주목해 암 관련 섬유모세포를 표적으로 했으며 항암제를 대신해 천연 유래물을 적용해 좋은 치료효과를 얻었다는 점에서 주목된다.

연구팀은 위암과 암 관련 섬유모세포를 동반 배양했다. 이후 위암세포 내 유전적 변이를 전사체(유전체에서 전사된 모든 RNA 분자) 분석과 다양한 실험기법을 통해 확인한 결과, 섬유모세포에서 분비된 싸이토카인이나 성장인자가 JAK/STAT3 신호 전달 체계를 비정상적으로 활성화시킨다는 사실을 발견했다.

특히 세포의 생존율 측정실험에서 위암세포에 항암제를 단독 처리할 경우 암세포의 생존율이 크게 감소하지 않지만, 항암제와 커큐민을 동반 처리시 항암제 내성을 보인 암세포의 생존율이 크게 떨어지는 것으로 나타났다. 이종이식 동물실험에서도 커큐민과 항암제 동반 투여시 마우스의 종양이 감소한 것으로 확인됐다.

진행형 위암에서 절제술 후 재발하거나 절제가 힘든 경우, 항암제 치료시 내성이 생겨 저항성이 생기면 또 다른 종류의 항암제를 함께 사용하는 병합화학요법을 시행하는데 평균 생존기간이 1년 정도다.

 

“여성호르몬 관련 유전자 변이, 유방암 환자 생존에 큰 타격”

(왼쪽부터) 강남세브란스병원 유방외과 정준, 안성귀, 배숭준 교수 [사진=강남세브란스병원 제공]
(왼쪽부터) 강남세브란스병원 유방외과 정준, 안성귀, 배숭준 교수 [사진=강남세브란스병원 제공]

여성호르몬 관련 유전자(ESR1)의 돌연변이가 유방암의 재발을 앞당기고 내분비 치료를 저해하며 생존율에도 영향을 준다는 연구 결과가 나왔다. 

강남세브란스병원 유방외과 정준·안성귀·배숭준 교수와 진단검사의학과 이경아·김윤정 교수 연구팀은 1997년부터 2015년까지 수술 후 유방암이 재발한 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자 121명의 원발암(최초 발생암) 검체 파라핀 블록을 수집했다. 검체에서 추출한 DNA를 디지털 PCR 검사법으로 분석해 5가지 종류의 ESR1 돌연변이(E380Q, Y537C, Y537N, Y537S, D538G)를 확인할 수 있었다.

여성호르몬인 에스트로겐은 유방암을 유발하는 주요 요인 중 하나다. 유방암의 70%에서 에스트로겐 수용체가 발견된다. 에스트로겐 수용체를 코딩하는 유전자가 ESR1인데 이 유전자에 돌연변이가 생기면 내분비요법 치료 효과를 저해하고 유방암의 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 에스트로겐 수용체 양성 유방암이 다른 장기로 전이된 경우 전이암 조직의 20~30%에서 ESR1 돌연변이가 검출된다.

ESR1 돌연변이가 언제 발생하는지에 대해서는 유방암이 처음 발생했을 때부터 존재한다는 설과 혹은 전이과정에서 생성된다는 설이 있다. 연구팀은 최초 발생한 유방암에서부터 ESR1 돌연변이를 갖고 있다는 가설을 바탕으로 디지털 중합효소연쇄반응(PCR) 검사법을 통해 ESR1 돌연변이를 찾고자 했다. 해당 검사법은 1/1000에서 1/10000에 해당하는 극소량의 희귀 돌연변이도 검출할 수 있는 높은 민감도를 갖고 있다.

 

본 연구에서 사용한 5가지 종류의 ESR1 유전자 돌연변이 [자료=강남세브란스병원 제공]
본 연구에서 사용한 5가지 종류의 ESR1 유전자 돌연변이 [자료=강남세브란스병원 제공]

분석 결과, 전체 121명의 환자 중 9명 (7.4%)에서 ESR1 돌연변이가 검출됐다. 돌연변이가 있는 환자의 유방암 무재발기간은 23개월로 돌연변이가 없는 환자의 무재발기간 49개월과 비교해 유방암 재발 시기가 빠른 것으로 나타났다.

전체 생존기간 역시 돌연변이가 있는 환자 그룹은 51개월에 불과했는데 이는 돌연변이가 없는 환자 그룹의 211개월과 비교해 매우 낮은 수치로 나타났다.

내분비치료 후 2년 내의 재발을 의미하는 ‘일차성 내분비치료 저항성’의 경우 ESR1 돌연변이 환자 75%(8명 중 6명)가 일차성 치료 저항성 그룹에 속한 반면, 돌연변이가 없는 환자에서는 24%만 일차성 치료 저항성 그룹에 해당했다.

이번 연구 결과는 최근 활발하게 개발 중인 ESR1 돌연변이 대상 신약 ‘에스트로겐 수용체 분해제’에 활용될 것으로 보인다.
 

돌연변이가 있는 환자의 유방암 무재발기간은 23개월로서 돌연변이가 없는 환자의 무재발기간 49개월과 비교해 절반 이하로 수준이었다. 전체생존기간 역시 돌연변이 있는 환자에서는 51개월에 불과했고 이는 돌연변이가 없는 환자의 211개월과 비교해 크게 낮은 수치다. [자료=강남세브란스병원 제공]
돌연변이가 있는 환자의 유방암 무재발기간은 23개월로서 돌연변이가 없는 환자의 무재발기간 49개월과 비교해 절반 이하로 수준이었다. 전체생존기간 역시 돌연변이 있는 환자에서는 51개월에 불과했고 이는 돌연변이가 없는 환자의 211개월과 비교해 크게 낮은 수치다. [자료=강남세브란스병원 제공]

 

조혈모세포이식치료, 이차성 암 발병 위험 높여

서울성모병원 가톨릭혈액병원 혈액내과 박성수 교수 [사진=서울성모병원 제공]
서울성모병원 가톨릭혈액병원 혈액내과 박성수 교수 [사진=서울성모병원 제공]

백혈병과 같은 중증혈액질환(혈액암)으로 동종조혈모세포이식 치료를 받은 환자는 건강한 사람에 비해 고형장기에 이차성 고형암 발병 위험이 높다는 연구 결과가 나왔다. 

서울성모병원 가톨릭혈액병원 혈액내과 박성수 교수 연구팀은 국민건강보험공단 자료를 이용해 2002년 1월부터 2018년 12월까지 국내에서 혈액질환으로 ‘동종조혈모세포이식을 받은 환자’ 5177명의 의료정보와 ‘조혈모세포이식을 받지 않은 건강한 일반 군’ 5177명을 추출해 동종조혈모세포이식 치료 후 기존 혈액질환 외 다른 고형암의 발생률을 비교 분석했다.

그 결과, 동종조혈모세포이식을 받은 환자는 일반 군에 비해 고형암 발생 위험이 약 1.7배 높았다. 암종별로는 위암 위험이 3.7배로 가장 크고 두경부암, 부인암, 갑상선암, 대장암이 각각 3.2배, 2.7배, 2.1배, 2배로 높았다.

조혈모세포이식이란 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 등 혈액종양 환자에게 고용량 항암 화학 요법 혹은 전신 방사선 조사를 통해 환자의 암세포를 제거한 뒤 건강한 조혈모세포를 이식해줌으로써 혈액암을 사멸시키는 가장 상용화된 세포치료법이다.

동종조혈모세포이식은 혈액암에서 완치적 치료방법으로 활용되고 있고 이후의 합병증을 조절하는 것이 성공적인 조혈모세포이식 결과를 확보하기 위한 핵심이다.


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