【ヘルスコリアニュース/イ·チュンマン記者】 耐性や不応性など現存する前立腺癌(Prostate cancer)治療剤の限界を克服するための新しい治療剤開発競争がますます激しくなっている。 現在、世界各国で開発中の新薬候補物質だけでも数十個余りに達すると知られている。
前立腺癌は西欧圏で男性癌の中で最も多い癌で、高い発生頻度を見せる。 韓国でも最近、前立腺癌の発生頻度が急激に増加している。
主な症状は膀胱の出口が塞がって尿を排出できなくなる急性尿閉をはじめ、血尿、尿失禁などである。 がん細胞が転移すると、骨転移による骨の痛み、脊髄圧迫による神経症状および骨折などが発生する。
前立腺癌の治療は、病気の進行段階によって違いがある。 局所癌の場合、既存の抗癌療法を通じて完治を期待するが、他の臓器に転移すれば全身薬物治療を施行する。 この場合、大半が男性ホルモンであるアンドロゲン受容体(AR、Androgen receptor)を抑制する「AR拮抗剤(antagonists)」で治療を開始する。
AR拮抗剤はアンドロゲン(テストステロン·Testosterone)がアンドロゲン受容体と結合することを遮断するメカニズムの薬物だ。 前立腺癌細胞の成長と増殖にアンドロゲン受容体が重要な役割を果たすので、AR拮抗剤を通じて前立腺癌を治療する方式だ。
最初に登場したAR拮抗剤は、英国アストラゼネカ(Astrazeneca、AZ)の「カソデックス(Casodex、一般名:ビカルタミド·bicalutamide)」だ。 1995年10月、米国食品医薬品局(FDA)の許可を取得し、多くの前立腺癌患者がこの薬物を使用した。
その後を継いでフランスのサノフィ(Sanofi)の「ニランドロン(Nilandron、一般名:ニルタミド·nilutamide)」が1996年9月FDAの許可を取得した。 二つの薬物は普通、第1世代AR拮抗剤に分類される。
しかし、第1世代AR拮抗剤は、ARの一部の活性だけを阻害する恐れがあるため、生まれつきの限界を抱えている。 標的治療剤であるため、投薬後、治療に反応しない不応性に発展することもある。
これを補完するために登場した薬物が第2世代AR拮抗剤だ。 第2世代拮抗剤は、ARの活性を完全に阻害できるように薬物のタンパク質結合力を強化させた製剤だ。 半減期もまた、第1世代に比べて大幅に増え、現在前立腺癌の治療に広く活用されている。
代表的な製品は米国ファイザー(Pfizer)と日本アステラス(Astellas)製薬の「イクスタンジ(Xtandi, 一般名:エンザルタミド·enzalutamide)」だ。 「イクスタンジ」は2012年8月にFDAの許可を取得した。
「イクスタンジ」はこのような長所を基に現在、世界の前立腺癌治療剤市場を牛耳っている。 昨年の売上高は53億ドル(約7兆2000億ウォン)に達した。
しかし、第2世代AR拮抗剤も万能治療剤ではない。 最大の問題は耐性で、無限増殖する癌細胞を根本的に遮断することはできないということだ。 全体患者の約20~30%は「イクスタンジ」に耐性を示すと知られている。
世界中の製薬企業が次世代AR拮抗剤の開発に活発に乗り出しているのはまさにこのためだ。 ヘルスコリアニュースの取材結果、現在開発中のAR拮抗剤の候補物質は、世界的に計34個であることが確認された。
米ヤンセンは次世代AR拮抗剤の開発で最も積極的な姿勢を見せている。 同社のAR拮抗剤候補物質「JNJ-63576253」は、「イクスタンジ」に耐性を示す前立腺癌患者にも活用できるように設計された。 現在,臨床2相試験の段階で評価されている。
韓国の柳韓洋行もまた、次世代AR拮抗剤の開発に乗り出している。 柳韓洋行は今年7月、標的タンパク質分解(TPD、Target Protein Degradation)技術基盤の新薬開発企業であるユビックス·セラピューティクス(Ubix therapeutics)とAR標的分解剤「UBX-103」の技術移転契約を締結した経緯がある。
「UBX-103」はユビックス·セラピューティクスの独自TPD技術であるDegraducerプラットホーム技術を適用して導き出した新薬候補物質だ。 ARを分解することで前立腺癌を治療する作用機序である。
ちなみにTPDは「Undruggable Protein」と呼ばれる結合部位(リガンド、タンパク質に特異的に結合する低分子物質)がないタンパク質にも選択的に作用してタンパク質の活性を抑制する新しい標的治療技術だ。
特に、前立腺癌は変異が発生するとAR表面のリガンド(Ligand)の構造が変形して薬物が簡単に結合できないが、TPDは結合ではなくタンパク質の分解を誘導するので耐性が現れても効果的にARの活性を抑制することができる。
「UBX-103」は前臨床研究で優秀な耐性問題解決能力を立証した経緯がある。 研究結果によると、「UBX-103」は既存のAR拮抗剤によって誘導された多様なAR変異も効果的に分解できる予備抗腫瘍活性を示した。
これにより「UBX-103」は商用化される場合、同一系列薬物の中で「ベストインクラス(Best in Class)」になるという展望が出ている。
1·2世代薬物の限界を克服する次世代前立腺癌治療剤を誰が先に開発するか帰趨が注目される。[헬스코리아뉴스]