[헬스코리아뉴스 / 유지인] 국내 연구진이 비시널(vicinal‧인접) 위치에 다이플루오로메틸화 화합물을 효과적으로 합성하는 방법을 개발해 신약 후보 물질 합성과 라이브러리 구축의 새로운 활용이 기대된다.
한국연구재단은 포스텍 김현우 교수 연구팀이 전기촉매법을 사용해 비시널 위치에 이중으로 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 새로운 방법을 개발했다고 5일 밝혔다.
다이플루오로메틸(CF2H) 작용기는 극성화된 탄소·수소 결합 및 친유성을 포함한 화합물로 독특한 동배체적 특성을 가지고 있다. 동배체(bioisostere)는 구조와 구성, 기타 분자의 파라미터의 유사성에 의해 다른 화합물과 같은 장소에 놓이는 물질을 말한다.
다이플루오로메틸 그룹은 수소 결합 주개에 상응하는 작용기를 대체하는 것만으로도 약물 후보 물질의 물리화학적·생물화학적 특성을 향상시킬 수 있어 화학 물질 개발의 중심 전략으로 부상했다. 특히, 비시널 위치 수소 결합 주개의 동배체로, 새로운 형태의 골격 구조를 갖는 다이플루오로메틸화 화합물의 접근법에 대한 관심이 급증하고 있다.
하지만 이러한 장점에도 반응 중간체의 여러 합성적 가능성 때문에 원치 않은 부반응이 발생하거나, 라디칼(radical) 중간체의 속도론적 장벽으로 인해 원하는 구조의 생성에서 낮은 효율을 보이는 등 한계가 있어 개발에 어려움이 있었다. 라디칼은 비공유 홀전자를 가진 독립적으로 존재하는 화학종이다.
연구팀은 전기적 산화와 구리 촉매를 접목해 비시널 위치에 이중 다이플루오로메틸화 화합물을 합성하는 효과적인 방법을 개발했다. 전기적으로 산화된 다이플루오로메틸 라디칼을 이용해 기질의 말단에 다이플루오로메틸 그룹을 설치하고, 생성된 탄소 라디칼 중간체에 고가의 구리 촉매와 결합하는 방식이다.
연구팀은 전기화학 및 계산화학 등 여러 실험 기법으로 반응의 메커니즘을 규명했다. 기존의 의약 활성 구조를 포함하는 복잡한 물질도 해당 합성법을 적용할 수 있어 신약 후보 물질 도출을 위한 라이브러리 확장이 가능할 전망이다.
김현우 교수는 “이번 연구는 기존 비시널 위치의 이중 다이플루오로메틸화 반응의 속도론적 한계를 극복하기 위해 다이플루오로메틸화 시약의 라디칼·음이온 전구체로의 이중적인 역할과 구리 전기촉매 시스템을 접목한 합성법을 제시한 데 의의가 있다”며 “해당 합성법은 신약 물질의 구조적 다양성을 높이는 타개책으로 적용 가능할 것”이라고 말했다.
이번 연구의 성과는 화학 분야 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 7월 30일 게재됐다.
