[헬스코리아뉴스 / 이충만] 4-1BB가 면역 항암제의 주요 타깃으로 부상하면서 전세계 제약바이오기업들이 치열한 약물 개발 경쟁을 벌이고 있다. 국내 1위 제약사인 유한양행도 그 중 하나다.
4-1BB는 TNF(종양괴사인자) 단백질군에 속하는 인자로, T 세포와 NK 세포 등 다양한 면역 세포에서 발현되어 사이토카인 분비를 유도하면서 면역 체계의 활성 수준을 높이는 역할을 한다.
이 인자는 지난 1989년 처음 발견되었지만 그간 주목을 받지 못했다. PD-(L)1, CTLA-4 등의 단백질을 억제하는 면역관문 억제제가 면역 항암 치료 분야에서 큰 성공을 거둠에 따라 4-1BB 등의 면역 타깃들은 상대적으로 업계의 관심을 끌지 못했기 때문이다.
그러나 기존의 면역관문 억제제는 낮은 치료 반응률, 특히 유방암, 전립선암 등의 비면역 종양(Cold Tumor)에서는 치료 효과가 전혀 없기 때문에 최근들어 4-1BB가 새롭게 주목받고 있는 것.
4-1BB 작용제는 이러한 기대감을 등에 업고 개발 중인 면역 항암 신약이다. 이 약물은 4-1BB에 선택적으로 작용하여 면역 세포의 활성을 이끌고, 이를 토대로 면역 체계의 종양 세포 공격력을 높인다는 접근법이다.
4-1BB 작용제는 면역관문 억제제에 내성을 보이는 비면역 종양에서도 효과가 있을 것으로 기대된다. 비면역 종양은 종양미세환경에 면역 세포가 극히 드물거나 아예 존재하지 않는 암 유형으로, 면역관문 억제제가 면역 세포의 활성을 차단하는 면역관문 단백질을 억제하여도 종양 세포 공격을 매개할 수 있는 면역 세포가 없으므로 치료 효과가 없다.
반면, 4-1BB 작용제는 4-1BB에 선택적으로 작용하여 사이토카인 분비를 유도하여 비면역 종양의 종양미세환경에서 면역 세포를 불러 모을 수 있고, 면역 세포의 활성 또한 증폭시켜 종양 세포를 공격할 수 있을 것으로 전망된다.
면역관문 억제제의 한계가 본격적으로 나타나기 시작한 2010년 후반부터 제약·바이오 기업들이 4-1BB 작용제 개발에 우후죽순 뛰어든 이유다. 본지 취재 결과 현재 개발 중인 4-1BB 작용제는 154개인 것으로 나타났다.
업체들의 주요 전략은 4-1BB 작용제와 타깃 하나를 더 붙인 이중특이성 항체 개발이다. 이는 4-1BB이 광범위하게 비특이적으로 면역 세포 전반에 관여하는데, 단일 특이성 항체로 개발할 경우 과도한 면역 활성화로 인한 부작용의 우려가 있으니, 표적 특이성을 높이기 위함으로 풀이된다.
현재 개발 속도가 가장 빠른 4-1BB 작용제 후보물질은 덴마크 젠맙(Genmab)의 ‘아카선리맙’(acasunlimab)이다. ‘아카선리맙’은 4-1BB와 PD-(L)1에 동시적으로 작용하는 이중특이성 항체 후보물질로, 젠맙은 지난 2015년 독일 바이오엔테크(BioNtech)와 파트너십 개발 계약을 체결하며 ‘아카선리맙’을 공동 개발해 왔다.
양사는 ‘아카선리맙’에 대한 임상 2상 시험까지 마치고 3상을 추진하며 상용화를 목전에 두고 있었다. 그런데 바이오엔테크가 5일(현지 시간) 급작스럽게 ‘아카선리맙’의 개발에서 손을 뗀다고 밝히면서, 자연스럽게 유한양행이 개발 중인 4-1BB 작용제 후보 물질에 관심이 쏠리아고 있다.
유한양행은 자사의 4-1BB 작용제 후보물질 ①‘YH32367’와 ②‘YH32364’의 개발을 순조롭게 진행하면서 선두를 추격 중이다.
①‘YH32367’은 당초 ABL바이오가 발굴한 것으로, 유한양행은 지난 2018년 ABL바이오로부터 총 계약 규모 295억 원에 이르는 기술이전 계약을 통해 ‘YH32367’를 확보했다.
이 약물은 종양 세포 표면의 HER2를 표적함과 동시에 T 세포, NK 세포 등 면역 작용을 높이는 보조 자극인자 수용체 4-1BB의 활성을 유도하는 기전이다. HER2와 4-1BB를 동시 타깃하여 종양 세포의 면역 회피 능력을 저하시킬 수 있을 것으로 기대되는 약물이다.
유한양행은 HER2 발현 고형암 환자를 대상으로 2022년 12월 한국과 호주에서 ‘YH32367’의 임상 1/2상 시험을 개시했다. 현재 용량 증량 파트의 임상을 진행 중이다.
②‘YH32364’은 4-1BB과 EGFR(표피 성장 인자 수용체)에 이중으로 작용하는 약물 후보물질이다. 유한양행은 고형암을 적응증으로 ‘YH32364’의 전임상 실험을 진행 중에 있으며, 올해 말 규제 당국에 임상시험계획서(IND)를 제출한다는 계획이다.
