국내 제약업계, 빅파마도 포기한 신계열 항암제 CD47 억제제 개발 박차
국내 제약업계, 빅파마도 포기한 신계열 항암제 CD47 억제제 개발 박차
연이은 개발 중단에도 항암제 개발 불태워
  • 이충만
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2024.06.13 09:11
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암 종양 cancer

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 국내 일부 기업들이 글로벌 빅파마도 포기한 CD47 억제제 개발에 드라이브를 걸고 있다.

CD47은 일반적인 세포에서도 광범위하게 발현되지만 주로 암 세포에서 과발현되어 면역 세포의 공격을 회피하도록 하는 단백질이다. 이 단백질은 신호조절 단백질 α(SIRPα)와 상호작용하여 백혈구의 한 유형인 대식세포에 특정한 신호를 보내 식균 작용을 억제한다. 

대표적인 CD47 과발현 암 유형은 비소세포폐암, 위암, 대장암, 췌장, 신경내분비암 등이 있다. 비호지킨림프종(NHL), 림프모구림프종, 림프모구백혈병, 급성골수성백혈병(AML), 다발성 골수종(MM) 등 혈액암에서도 일정 부분 발견된다.

CD47 억제제는 CD47 세포를 선택적으로 표적하여 CD47과 SIRPα의 신호 전달 경로를 차단하고 대식세포의 암 세포 식균 작용을 활성화하여 암을 치료하도록 설계된 신계열 면역 항암제이다.

작용 기전은 면역관문 억제제와 매우 유사하다. 암 세포는 T 세포의 기능을 억제하는 면역관문 단백질(CTLA-4, PD-1) 수용체에 선택적으로 작용하여 면역 체계의 공격을 차단하는데, 면역관문 억제제는 면역관문 단백질을 저해하여 T 세포의 암 세포 공격 능력을 증진시킨다. 차이점이라면, CD47 억제제는 대식세포를 활용한다는 것이다.

이에 따라 CD47 억제요법은 제2의 면역관문 억제제가 될 것이라는 기대와 함께 제약바이오 기업들의 주요 관심으로 떠올랐다. 특히, 중국 기업들의 저가 물량 공세로 면역관문 억제제 시장이 점점 포화상태로 진입함에 따라 CD47 억제제는 새로운 먹거리로 부상했다.

대표적인 약물로는 ▲미국 길리어드 사이언스(Gilead Sciences)의 ‘마그롤리맙’(magrolimab), ▲애브비(AbbVie)의 ‘렘조파리맙’(Lemzoparlimab) 등이 있었다.

 

CD47 억제제 줄줄이 개발 중단

그러나 CD47 억제제는 관련 임상에서 유의미한 효과를 입증하지 못하면서 줄줄이 개발이 중단되고 있다.

길리어드는 지난 2023년 7월, 자사의 CD47 억제제 ‘마그롤리맙’의 개발을 중단한다고 밝힌 바 있다. 골수이형성증후군(MDS) 환자를 대상으로 실시한 임상 3상 시험(시험명: ENHANCE)에서 단독 화학요법에 비해 ‘마그롤리맙’ 병용요법의 효과가 미미한 것으로 나타났기 때문이다.

앞서 미국 애브비도 지난 2022년 8월 개발 중이던 CD47 억제제 ‘렘조파리맙’의 개발을 중단한 바 있다.

업계 전문가들은 CD47 단백질 특유의 속성으로 인한 약물 개발의 까다로움을 지적한다. 먼저 CD47은 정상 세포에서 광범위하게 발현되기 때문에 효과적으로 CD47 차단을 달성하려면 상당한 용량 또는 빈번한 투여가 필요하지만, 적혈구 또한 상당한 양의 CD47을 발현하기 때문에 고용량 또는 빈번한 CD47 억제요법은 빈혈과 관련된 부작용을 초래할 수 있다. 

아울러 충분한 대식세포 활성화를 위해서는 Fc 수용체를 통한 면역글로불린(IgG) 작용이 필요한데, 이는 면역 체계가 적혈구를 공격하게 만든다. 따라서 대부분의 업체들은 항종양 활성을 현저히 낮추는 IgG4형 CD47 억제제 개발을 채택하지만, 결국 암세포에 대한 공격 효율은 저하되는 것이다.

 

국내 기업들 CD47 억제제 개발 시도

그럼에도 국내 일부 기업들은 CD47 억제제 개발에 대한 의지를 꺾지 않고 있다. 대표적으로 에이프로젠, 샤페론, 파멥신 등이 있다. 이들 기업의 특징은 적혈구 표적 부작용을 최소화하기 위해 각각의 기술을 활용하여 문제를 극복하고자 하는 것이다.

#에이프로젠은 2023년 9월, 자사의 항체 공학 기술로 변형해 CD47 억제제의 효과를 높일 수 있는 부스터 항체를 제작했다고 밝혔다. 해당 부스터 항체는 항 CD47 항체와 병용투여 시 대식세포의 암세포 공격 능력을 수백 퍼센트(%) 이상 증강시킨다.

에이프로젠은 CD47 억제제의 적혈구 표적 문제를  극복하기 위해 자사의 항체 공학 기술을 이용해 암종 특이적 항체의 Fc 부분을 변형해 CD47 항체와 병용투여하는 부스터 항체를 개발해왔다. 해당 부스터 항체 단독으로는 대식 세포에 아무 영향을 주지 않는다고 회사 측은 설명했다.

#파멥신의 ‘PMC-122’는 PD-L1 및 CD47를 표적하는 면역 항암 이중특이성 항체다. PD-L1 저해를 통해 T 세포를 활성화하고, CD47 저해를 통해 대식세포를 활성화하여 면역 치료의 시너지 효과를 보일 것으로 기대된다.

이 약물은 적혈구와의 결합을 최소화할 수 있도록 파멥신의 이중표적항체 제조기술이 적용되었다. 따라서 관련 부작용을 줄일 수 있을 것으로 회사 측은 내다봤다.

#샤페론의 ‘파필릭시맙’(Papilximab)은 ‘PMC-122’와 마찬가지로 PD-L1 및 CD47를 동시 저해하는 이중특이성 항체다. 이 약물 또한 사페론의 나노바디 기술을 통해 적혈구 표적 부작용을 최소화했다.

회사 측에 따르면, ‘파필릭시맙’은 전임상 실험에서 우수한 예비 항종양효과를 입증했다. 샤페론은 2025년부터 본격적으로 ‘파필릭시맙’의 임상 시험을 추진한다는 방침이다.


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