뇌경색 환자의 재발을 효과적으로 예측할 길이 열렸다. 뇌경색 치료 후 혈관 사건 재발을 경험한 환자와 예후가 안정적인 환자는 ‘혈전’의 성질이 서로 다르다는 연구 결과가 나왔다. 향후 혈전의 성질에 따라 차별화된 치료 전략을 수립하면 뇌졸중 환자의 예후를 개선할 수 있을 것으로 기대된다.

서울대병원 김정민 교수·양욱진 임상강사, 중앙대병원 홍순억·박광열 교수 공동연구팀이 2017년 2월부터 2020년 1월까지 혈전 제거술을 받은 급성 뇌경색 환자 46명의 혈전 조직을 분석해 뇌경색 혈전의 면역학적 특성과 혈전제거술 후 뇌졸중 재발 사이의 연관성을 확인한 결과를 발표했다.

뇌경색(허혈성 뇌졸중)은 혈전 등으로 인해 뇌혈관이 막히는 질환이다. 막힌 혈관을 재개통하는 ‘동맥 내 혈전제거술’을 통해 치료한다. 그러나 이 시술을 받은 10명 중 2~3명은 5년 내 혈관 사건이 재발하는 것으로 알려져 환자의 예후를 개선하려면 재발을 예측할 방법이 필요했다.

연구팀은 뇌경색 환자의 혈관 사건 재발을 예측하는 지표로 ‘혈전’의 특성에 주목해 혈전제거술을 받은 급성 뇌경색 환자 46명의 혈전 조직을 분석했다. 이를 통해 혈전의 구성성분(적혈구, 백혈구, 혈소판 등) 및 면역·염증반응 관련인자(HMGB1, H3Cit, PDL1 등)의 발현 수준이 측정됐다.

이후 혈관 사건 재발을 약 16.8개월간 추적 관찰하여 전체 환자를 재발이 없는 대조군(33명)과 재발군(13명)으로 구분해 두 집단의 혈전 특성을 비교했다. 모든 환자는 혈전제거술 후 적절한 항혈소판제 또는 항응고제 치료를 유지했다.

비교 결과, 재발군의 혈전에서는 대조군과 다른 특이한 면역조직화학적 표현형이 관찰됐다.

 

 

재발군의 혈전에서는 대조군에 비해 면역세포의 활성화를 억제하는 ‘PDL1’ 발현이 감소했고, 선천면역반응을 활성화시키는 ‘H3Cit’ 발현이 증가했다.

혈전에서 이차면역반응 억제 신호가 감소하고 선천면역반응 신호가 증가한 뇌경색 환자는 치료 후 혈관 사건 재발에 유의해야 한다는 것이 연구팀의 설명이다.

한편, 조직 손상 후 초기 염증반응을 시작한다고 알려진 ‘HMGB1’ 발현은 대조군에 비해 재발군의 혈전에서 감소했다.

연구팀은 “염증반응과 관련된 HMGB1 발현이 저하됐을 때 오히려 혈관 사건 재발이 증가한다는 결과는 기존 가설과 다르므로 추가 연구가 필요하다”고 말했다. 

추가적으로 연구팀이 재발군의 혈전에서 관찰된 3가지 표현형(PDL1 감소, HMGB1 감소, H3Cit 증가)을 종합해 산출한 점수는 성별·연령 등 임상 정보를 보정한 후에도 혈관 사건 재발을 독립적으로 예측하는 것으로 나타났다.

김정민 교수는 “본 연구 결과는 뇌경색 환자에게 생긴 혈전의 정보로부터 미래 혈관 사건 발생 여부를 예측할 수 있다는 가능성을 제시한다”며 “혈전의 면역학적 특성이 재발로 이어지는 자세한 기전을 파악하고, 이에 기반한 특성화된 치료 전략 수립을 위한 후속 연구가 필요할 것”이라고 말했다.

이번 연구는 한국연구재단의 지원으로 수행됐으며, 국제학술지 ‘신경중재수술(Journal of Neurointerventional Surgery, JNIS)’에 게재됐다.

 

국내 연구진이 유전성 희귀 신장질환 ‘X 염색체 연관 알포트 증후군’의 유전형에 따른 남녀 예후를 분석하고, 남성에 비해 늦게 진행되는 여성에서도 약 50세에 말기신부전까지 진행된다는 사실을 밝혀냈다. 분당서울대병원 소아청소년과 김지현 교수 연구팀(적십자병원 정해일 교수, 서울대병원 강희경, 안요한 교수)의 성과다. 

알포트 증후군은 우리 몸의 하수처리장으로 불리는 신장에서 노폐물을 거르는 핵심적인 역할을 맡는 사구체 기저막에 유전적 이상이 있는 질환이다. 대부분의 경우 성염색체인 X 염색체와 연관이 있는 이 질환은 남성의 경우 평균적으로 25세에 이르면 말기신부전까지 진행되며 투석이나 신이식을 필요로 한다.

반면 여성의 경우 남성에 비해 신장 기능이 오랫동안 유지되다가 말기신부전으로 진행되는 것으로 알려져 있는데, 증상이 늦게 나타나기 때문에 오히려 질환에 대한 인식이 남성에 비해 크게 낮은 점이 문제로 꼽힌다. 유전인자만 있고 질환이 발현되지 않은 보인자로 간과되는 경우가 적지 않은 점도 영향을 미친다.

남성에서 X 염색체 연관 알포트 증후군의 경우 유전자형에 따른 예후 차이가 명확히 알려져 있고 관련 연구들이 많은 반면, 여성에서는 아직까지 유전자형에 따른 예후 차이가 명확히 알려져 있지 않다. 최근 단백뇨가 일찍, 많이 나오는 경우 예후가 나쁘다는 논문이 발표된 정도다.

이에 연구팀은 분당서울대병원을 포함한 국내 12개 기관에서 2000년부터 2021년까지 유전자 검사를 통해 알포트 증후군을 진단받은 216명(124가족)을 대상으로 ▲비절단형(경한 유전적 변이) ▲비정상 연결형(중간) ▲절단형(심한 유전적 변이) 3가지의 유전자형에 따라 남녀 신질환 예후가 어떻게 달라지는지 분석하는 연구를 수행했다.

그 결과, 여성 알포트 증후군 환자의 경우 중간연령 50세에 말기신부전에 도달하며 해외 연구(중간연령 약 65세)에 비해 전체적으로 예후가 나쁜 것으로 밝혀졌다. 이는 남성에서 중간연령 25세에 말기 신부전에 도달하며 해외 연구와 큰 차이가 없었던 것과 대비된다. 

 

남성에서 가장 예후가 안 좋은 유형에 속하는 절단형(심한) 유전자형의 경우, 여성에서도 마찬가지로 예후가 제일 나빠 가장 이른 나이에 말기 신부전에 도달했다. 이 유형은 다른 유전자형보다 이른 나이에 육안으로 확인 가능한 혈뇨가 나타나는 등 보다 심한 증상을 보였다.

 

이번 연구 결과는 여성 알포트 환자의 유전자형과 신질환 예후의 유의한 상관관계를 보여주는 세계 최초의 보고로, 남성과 마찬가지로 여성 알포트 증후군에서도 조기 발견 및 치료가 매우 중요하다는 사실을 입증했다. 또한 여성에서 유전자형에 따른 예후 분석은 향후 맞춤 치료 전략을 수립하는 데 중요한 근거로 사용될 전망이다.

김지현 교수는 “알포트 증후군의 경우 조기 발견 시 혈압조절 약제를 통해 신장 기능을 보존하며 오랫동안 쓰도록 도울 수 있다”며 “희귀병으로 알려져 있지만 최근 유전자 검사의 발전으로 예전에 알려진 것보다 빈도가 높으며 진단이 되지 않거나 늦게 진단되는 경우가 많다”고 말했다.

김 교수는 “만성신부전 또는 혈뇨, 단백뇨 가족력이 있으면서 소변검사 상 혈뇨 소견이 관찰되면 정밀검사를 받을 것을 권장한다”고 밝혔다. 

이번 연구 결과는 네이처(Nature) 출판 그룹에서 발행하는 저명 국제학술지 ‘Scientific Reports’에 최근 게재됐다.