[헬스코리아뉴스 / 이시우] 이종이식 전문기업 제넨바이오(대표이사 김성주, 김춘학)가 세계 최고 수준의 이종간이식 기술을 선보이면서 생명연장을 위한 장기이식 기대감을 한층 끌어 올리고 있다.
제넨바이오는 2020년부터 2023년까지 복지부가 지원하는 ‘이종장기 이식 임상적용 가능성 검증 과제’ 주관기관으로 선정돼 이종 장기이식 연구를 진행하고 있다.
이중 최근 발표한 돼지 간의 원숭이 이식 연구는 정부출연금 82억 5000원을 투자한 ‘2020년도 제1차 보건의료 R&D 신규지원 대상 과제’의 일환이었다. 이 과제에는 ㈜옵티팜(제2주관과제), 삼성서울병원(제3주관과제), 연세대학교(제4주관과제), ㈜프로젠(제5주관과제)이 공동 참여했다.
고형장기인 간은 이식 후에 혈액 응고장애(Coagulation dysfunction) 등의 문제가 발생할 수 있어 이종이식 중 가장 어려운 분야로 여겨지고 있다. 제넨바이오 연구팀은 이번 연구에서 최장 35일까지 생존한 개체(원숭이)를 확인했다. 이는 2017년 하버드 의대와 메사추세츠 종합병원이 발표한 최장 생존 기록인 29일을 뛰어넘는 성과다. <아래 관련기사 참조>
연구팀은 ▲이종장기를 위한 형질전환돼지 개발, ▲무균양산 시스템 구축, ▲임상 적용가능한 프로토콜 개발 등 신장과 간을 포함한 고형장기 개발 및 이식에 대한 가능성 검증 등 이종장기에 대한 전반적인 연구를 수행했다.
실험에 사용된 수혜자 동물은 인간과 가장 유사한 영장류인 원숭이였다. 이식 후 유전자 편집 기술을 통해 면역 거부반응을 일으키는 돼지의 유전자(GGTA1, B4galNT2, CMAH 등)를 제거한 형질전환돼지의 간을 원숭이에게 이식하고, 생존의 관건인 여러 면역억제제를 투여함으로써 이식수술의 가장 심각한 합병증인 거부반응을 억제하는 효능을 평가했다. 연구팀은 다양한 수술법을 시도하여 가장 안정적인 수술법을 확립했고, 3년차에는 목표했던 세계 최고 수준의 간이식 생존 성적을 확보했다.
연구팀은 영장류 전신마취 후 정중절개를 통해 개복한 후 간의 좌엽과 중간엽을 포함하여 약 70%를 절제하고, 왼쪽 부분에 돼지의 간을 이식하는 수술 방식을 적용했다. <아래 그림 참조>
위와 같은 방식으로 영장류가 가지고 있던 30%의 간을 지원 받으면서 돼지 이식 간의 영장류 내에서의 면역반응을 모니터링 했다. 그 결과, 생존 기록에서는 이전 세계 기록이던 29일을 넘어서 35일 생존한 개체가 나왔다. 기존 영장류 간의 30%를 지원 받았다는 한계가 있지만 장기간 면역반응을 알아볼 수 있었다는 점에서 충분히 의미가 있다는 게 연구팀의 설명이다.
동일한 방법으로 실험한 13개체 중 3개체는 20일 이상 생존했으며, 기존 세계 기록인 29일에 도달한 개체는 35일과 29일 생존하였던 2개체가 있었다.
제넨바이오 연구팀은 이번 연구과제 수행을 위해 이종장기 확보를 위한 형질전환돼지를 개발하고, 돼지 양산을 위한 무균 양산 시스템을 구축, 임상에 적용 가능한 프로토콜을 확립하는 등 이종 고형장기 개발 및 이식에 대한 전반적인 연구를 진행했다.
제2주관과제인 ㈜옵티팜은 형질전환돼지를 공급하며 제넨바이오와 함께 유효성 평가를 진행했다. 옵티팜의 형질전환돼지는 유전자 재조합 기술을 통해 면역 거부반응을 일으키는 돼지 유전자 2개(GGTA1, CMAH)가 제거되고 면역반응을 조절하는 사람 유전자 2개(CD46, TBM)를 삽입하는 등 총 4개의 유전자를 변형한 타입이다.
옵티팜 관계자는 “이번 연구결과로 췌도는 물론 간, 신장 등을 포함한 이종이식제제 개발에서 형질전환돼지의 활용이 얼마나 중요한지를 인식하게 되었다”며 “앞으로의 연구에도 다양한 타입을 적용해 영장류의 생존율을 제고해 나갈 계획”이라고 말했다.
제3주관과제인 삼성서울병원의 박재범 교수는 “여러 새로운 시도들을 통해 최적의 수술법과 면역억제 프로토콜을 확립하였고, 점차 더 좋은 성적을 거두게 되었다”며 “수술하는 환경과 수술 후 회복을 위한 집중관리 환경 또한 중요한데, 약 900마리의 영장류 수용이 가능한 국내 최대 규모이자 이종이식연구에 최적화된 제넨바이오의 민간 영장류 시험 시설이 도움이 되었다”고 전했다.
제4주관과제인 연세대학교 의과대학 신장내과 양재석 교수팀은 면역 모니터링을 담당했다. 제5주관과제인 프로젠은 영장류 이종이식에 필요한 면역억제제를 제공했다. 이종장기이식의 가장 큰 어려움이 면역 거부 반응인 만큼, 이종이식 연구에서 면역 모니터링은 이종장기의 수술만큼이나 중요한 부분으로 여겨지고 있다.
김성주 대표는 “제넨바이오가 이종 세포를 넘어 이종 고형장기에서도 연이어 가시적인 성과를 발표할 수 있게 되어 기쁘게 생각한다”며 “이종장기는 이식용 장기부족 문제를 해결할 분야로 최근 각광받고 있는 만큼, 이종장기가 새로운 미래 자원으로 자리 잡을 수 있도록 모든 노력을 다하겠다”고 소감을 밝혔다.
이번 연구의 자세한 데이터는 학술지에 논문 게재를 통해 발표될 예정이다. 연구팀은 이번 성과를 기반으로 추가적인 영장류 이종이식 시험을 시행하여 신장, 심장, 간을 포함한 이종 고형장기의 유효성을 검증하고, 임상시험 IND 신청을 위한 근거자료를 확보해 나갈 계획이다.
