제약업계, 신계열 면역항암제 ‘HPK1 억제제’ 개발 잇따라 도전
제약업계, 신계열 면역항암제 ‘HPK1 억제제’ 개발 잇따라 도전
면역 관문 억제제, 전체 암 환자 중 20~30%만 치료 효과 보여

HPK1 억제제, 여러 암 유형에 대한 체내 면역 체계 활성 유도

현재 5개 제약 업체 HPK1 억제제 개발 중 ... 님버스 및 베이진, 연내 임상 완료 예정
  • 이충만
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  • 승인 2023.02.09 00:01
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'면역항암제'를 개발하고 있는 바이젠셀은 최근 IPO 주관사로 KB증권과 대신증권을 선정하고 오는 2020년을 목표로 하고 있는 코스닥 시장 상장의 첫 걸음을 뗐다. 연구개발

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 전세계 제약·바이오 기업들이 면역 세포를 음성 조절하는 인자 HPK1를 활용한 새로운 기전의 면역항암제 개발에 잇따라 도전장을 내밀고 있다. 소분자 약물로 설계되는 만큼, 개발이 순항할 경우 경구 복용 가능한 최초의 면역 항암제가 될 것이라는 기대감이 반영된 것으로 풀이된다.

면역항암제는 암세포 식별 능력을 가진 인체 면역세포에 작용하여 암세포를 직접 공격하도록 유도하는 항암제이다. 1세대 화학 항암제 또는 2세대 표적 치료제와 달리 암세포에 직접 작용하지 않으므로, 부작용과 내성 문제가 적으며 암종에 따라 쓰임새가 제한되지 않는 장점이 있다.

면역항암제는 ▲면역관문억제제 ▲면역세포치료제 ▲항암백신 ▲면역바이러스치료제 등 크게 4종류로 나뉜다. 이중 현재 상용화된 유형은 면역관문억제제와 면역세포치료제이다. 대표적인 약물은 미국 머크(Merck, MSD)의 PD-1 억제제 ‘키트루다’(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab)과 스위스 노바티스(Novartis)의 CAR-T 치료제 ‘킴리아’(KimriaI, 성분명: 티사젠렉류셀·tisagenlecleucel) 이다.

이중 면역세포치료제는 대량 생산이 불가능하다는 단점으로 인해, 현재 면역항암제 시장에서 면역관문억제제가 가장 두각을 보이고 있다. 일례로, ‘키트루다’는 2022년 209억 3700만 달러(8일 환율 기준 약 26조 3806억 2000만 원)의 판매고를 올리며 전체 항암제 매출 1순위를 차지한 바 있다.

하지만, 면역관문억제제는 반응률이 천차만별이다. 두경부암의 경우 15%의 낮은 객관적 반응률 보이는 반면, 호지킨병은 87%의 높은 객관적 반응률 나타낸다. 따라서 전체 암 환자의 20~30% 정도만 치료 효과를 보인다는 것이 가장 큰 단점이다. 치료 효과를 높이기 위해 단독요법보다는 주로 다른 항암요법과 병용 투여하는 방식으로 사용되고 있다.

수많은 과학자들은 이러한 한계를 극복하고 면역관문억제제의 치료 영역을 더욱 넓히기 위한 연구 개발에 힘을 쏟고 있다. 가장 대표적인 접근 방향은 새로운 면역관문 표적을 겨냥한 치료제를 개발하는 것이다. 표적 항원 후보는 TIM-3, LAG-3, VISTA, CEACAM1, TIGIT 등이 있다. 

최근 면역 관문에 초점을 맞춘 면역 항암 치료 전략에서 암 세포에 대한 T세포의 반응을 감소시키는 키나아제를 표적하는 새로운 전략이 주목을 받고 있다. 이중 HPK1 키나아제를 표적하는 억제제에 대한 임상 연구가 속속 착수되면서 신계열 면역 항암제의 기대감을 높이고 있다.

 

경구 복용 가능한 면역 항암제, HPK1 억제제

마이트젠 활성 단백질 키네이스(MAPKS)은 세포 외 신호를 세포 내 반응으로 전달하여 다양한 세포 프로그램을 조절하는 키나아제 계열을 일컫는 말이다. 이중 HPK1은 T세포, B세포 및 수지상세포에서 음성 조절을 통해 증식과 신호 경로에 영향을 주는 인자이다.

참고로 음성 조절은 조절 단백질이 유전자의 활성을 낮추는 것을 말한다. 수지상세포는 항원 물질을 처리하고 이를 세포 표면에 발현하여 T세포에게 제시하는 포유동물 면역계의 항원제시세포이다. 이러한 과정을 통해 선천성 면역계와 적응성 면역계를 연결해 주는 전달 기능을 수행한다.

그러나 HPK1가 과도하게 활성화될 경우, T세포 수용체를 인산화하여 사멸시키고 암 세포를 공격하기 위한 T세포의 신호를 감소시킨다. 이를 바탕으로 업계에서는 HPK1를 억제하는 약물 개발을 착안한 것이다. HPK1를 억제하여 여러 암 유형에 대한 적절한 체내 면역 시스템의 활성을 유도하겠다는 전략이다. 특히, 현재 키나아제의 활성을 억제하는 기술은 소분자 제제로 상용화되어 있으므로, 경구로 복용 가능한 면역 항암제가 될 것이라는 분석이 나온다.

하지만, 지금까지 HPK1 억제제 개발에 있어 가장 큰 장애물은 다른 T세포 키나아제 또는 MAP4K 계열을 억제하지 않고 HPK1에 선택적으로 작용하는 소분자 물질 개발이 어렵다는 점이다. 이 때문에 HPK1 억제제의 개발은 아직까지 초기 단계에 머물러 있다.

이와 별개로, 업계 전문가들은 HPK1 억제제가 출시된다 하더라도, 현 면역항암제의 보조요법에 그칠 것이라고 전망하고 있다. 이들은 “HPK1 억제제와 같은 소분자 약물은 현재 면역관문억제제의 단점을 개선시킬 수 있는 효과적인 치료 전략으로 자리 매김할 것”이라고 보고 있다.

본지 취재 결과, HPK1 억제제를 개발 중인 업체들은 다음과 같다. 이중 님버스와 베이진은 각각 자사의 HPK1 억제제에 대한 해당 임상 연구를 연내 완료할 것으로 전망된다.

 

프로젝트명

업체명

임상 내용

임상 단계

NDI-101150

미국 님버스(Nimbus)

NDI-101150 단독요법 혹은 ‘키트루다’ 병용요법의 용량 증량의 유효성 및 안전성 평가

1/2상

BGB-15025

중국 베이진(Beigene)

BGB-15025 단독요법 혹은 ‘티스렐리주맙’ 병용요법의 유효성 및 안전성 평가

1상

CFI-402411

미국 트레드웰(Treadwell)

CFI-402411 단독요법 혹은 ‘키트루다’ 병용요법의 용량 증량의 유효성 및 안전성 평가

1/2상

PRJ1-3024

중국 밍메드(Mingmed)

PRJ1-3024 최대 용량 및 최적 용량 탐색

1/2상

PF-07265028

미국 화이자(Pfizer)

PF-07265028 단독요법 혹은 PD-1 억제제 ‘사산리맙’(sasanlimab) 병용요법의 유효성 및 안전성 평가

1상


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