국내 의료진이 정상 담낭 상피 세포가 전암성 병변을 거쳐 원발 담낭암, 전이성 담낭암으로 진화하는 과정을 세계 처음으로 밝혀냈다. 분당서울대병원 혈액종양내과 김지원 교수팀(강민수 교수, 병리과 나희영 교수, 삼성서울병원 병리과 안수민 교수)의 공로다.

본 연구는 돌연변이를 갖고 있는 종양 클론의 시간·공간적 변화 추적의 중요성을 강조한 것으로, 환자에게 보다 효과적인 표적항암제를 선택하는 데 응용할 수 있을 것으로 기대된다.

담낭(쓸개)은 지방의 소화를 돕는 쓸개즙을 농축·저장하는 주머니이다. 여기서 생기는 암세포의 덩어리를 담낭암으로 불리는데, 전세계 평균 발병률은 암 중에서 20위로 낮은 편이다. 하지만 한국(8위)을 포함한 태국, 중국, 칠레 등 일부 국가에서는 높은 발병률을 보이고 있다. 상당수가 진행된 후에 발견되기에 완치가 쉽지 않다.

최근 표적항암제가 주목받고 있는 이유다. 표적항암제는 암 관련 유전자에 발생한 돌연변이를 표적으로 하는 약물이다. 이론적으로는 특정 환자의 암 세포들이 모두 동일할 때 한가지 표적항암제 투여만으로도 손쉽게 암 세포 박멸이 가능하나, 실제로는 그렇지 못하다. 암 세포의 내성 기전을 이해하려면 암의 발생 및 진화과정에 대한 연구가 필수적이지만 그 동안 담낭암의 발병 및 전이 기전에 대한 연구는 제대로 이루어지지 않았다.

김지원 교수팀은 전이성 담낭암으로 사망한 환자 2명을 신속 부검해서 확보한 다수의 정상조직, 전암성 병변, 원발암 및 전이암 병변으로 연구를 시작했으며, 담낭암 환자 9명을 추가로 분석해 담낭암의 발병 및 전이 과정을 규명했다. 

연구 결과를 보면, 암 전단계인 전암성 병변에서부터 세포들의 돌연변이 분포가 다양했다. 하나의 전암성 병변은 병변을 이루는 세포들의 돌연변이 분포에 따라 여러 개의 세포군집(클론)으로 구성되는데, 클론끼리 서로 경쟁하면서 이긴 클론이 선택되는, 즉 ‘다윈의 진화론’에서 ‘적자생존의 원칙’ 또는 ‘선택적 싹쓸이’라 불리는 진화과정을 거치면서 원발암으로 변하게 된다.

 

이렇게 진화된 원발암을 구성하는 클론도 시간이 지남에 따라 새로운 돌연변이를 획득하면서 새로운 여러 개의 클론으로 진화하며, 이후 경쟁을 통해 이긴 클론이 선택되고 그 중 일부가 다른 장기에 전이된다. 이 과정에서 암 세포 1개 또는 클론 1개가 다른 장기로 전이되는 것이 아니라 여러 개의 암 세포 또는 클론이 동시에 전이됐으며, 전이된 암 세포나 클론 역시 돌연변이 획득 → 다양한 클론으로 진화 → 경쟁 단계를 거치게 된다.

연구팀은 이렇게 복잡한 과정이 담낭암 환자의 신체 내부에서 지속적으로 발생하기에 담낭암의 치료가 어려운 것이라고 해석했다. 따라서 담낭암을 치료할 때 가능한 종양 클론의 시간·공간적 변화를 추적함으로써, 최적의 표적항암제를 사용하는 것이 치료 효과를 극대화하는 방법이라고 강조했다.

분당서울대병원 강민수 교수는 “담낭암의 대표적인 유전자 돌연변이는 전암성 단계에서부터 존재하지만 돌연변이 중 상당수는 암세포 일부에서만 관찰된다”며, “유전자 돌연변이를 표적으로 하는 표적항암제 효과를 극대화하기 위해 암 유전체 데이터에서 단순히 돌연변이 존재 여부만 확인하지 말고 돌연변이를 갖고 있는 종양 클론의 시간과 공간적 변화를 추적해야 한다”고 말했다.

김지원 교수는 “이번 연구를 통해 담낭암의 발병 및 전이 기전을 보다 깊은 수준에서 이해할 수 있게 되었지만, 본 연구의 결과를 실제 환자에서의 치료 효과로 연결하려면 각각의 유전자 돌연변이를 무력화할 수 있는 다양한 신약 개발이 필수적인 상황”이라며, “연구를 시작할 수 있도록 ‘시신 기증’이라는 어려운 결정을 내려주신 환자 두 분과 유가족들께 깊은 감사를 드린다”고 밝혔다. 

이번 연구는 2018년 교육부의 한국형 SGER(Small Grant for Exploratory Research)과제로 선정돼 3년간 지원을 받았으며, 의생명과학분야에서 저명한 국제학술지인 ‘이라이프(eLIFE)’에 최근 게재됐다.

 

아주대병원 알레르기내과 박해심 교수팀(심소윤 대학원생, 최영우 연구전담교수)과 엠디헬스케어 김윤근 대표 연구팀이 호중구성 천식 환자에서 ‘마이크로코커스 루테우스 유래 세포밖 소포’가 기도 염증 억제에 효과적인 것으로 나타났다.

연구팀은 천식 환자를 호산구성 천식군(10명)과 호중구성 천식군(10명)으로 나눠, 각 환자군의 혈청에서 마이크로코커스 루테우스 유래 세포밖 소포에 특이적인 IgG4(면역글로불린)를 측정하였고, 이에 따른 폐기능과의 연관성을 분석했다.

그 결과 두 그룹 중 호중구성 천식 환자군에서 해당 세균 유래 세포밖 소포에 특이적인 IgG4의 수치가 더 낮게 나타나고, 이것이 천식 환자의 폐기능 저하에 영향을 주는 것으로 확인됐다.

IgG4는 장기간 반복적으로 노출된 외부 항원에 대한 특이적인 지표로, 호중구성 천식 환자가 호산구성 천식 환자에 비해 마이크로코커스 루테우스 유래 세포밖 소포에 더 적게 노출됐음을 확인한 것이다. 이를 바탕으로 진행한 동물실험에서 호중구성 천식 마우스 모델에 해당 세균 유래 세포밖 소포체를 비강내 투여했을 때 기도 염증 및 저항성이 현저하게 감소했다.

연구팀은 마이크로코커스 루테우스 유래 세포밖 소포체가 호중구성 천식의 악화에 관여하는 면역세포의 활성화를 억제하는 miRNA(마이크로 RNA)를 조절하는 것도 확인했다.

특히 기도상피세포에 존재하는 hsa-miR-4517의 조절을 통해 단핵구의 NLRP3 인플라마솜을 억제하여 IL-1β의 분비를 감소시킴에 따라 제3형 선천성 림프세포의 IL-17의 생성을 감소시키는 것으로 나타났다.

기존에 알레르기 천식으로 잘 알려진 호산구성 천식의 경우, 그 병리기전과 이에 따른 여러 생물학적 제제가 밝혀져 있는 반면, 호중구성 천식은 스테로이드를 포함한 일반적인 천식 치료제에 잘 반응하지 않는 것으로 알려져 있다.

최근 국내 호중구성 천식의 비율이 꾸준히 증가하면서 기존 약물 외에 새로운 면역조절제 도입의 필요성이 제기되고 있다. 또한 메타지노믹스 분석기술의 발달로 인체 마이크로바이옴이 천식의 예방, 발생 및 악화를 조절할 수 있음이 밝혀졌다.

이번 연구는 이러한 최신 동향에 따라 천식에서 세균 유래 세포밖 소포의 항염증 효과를 밝히는 한편, 새로운 치료제로서의 가능성을 제시했다는데 의의가 있다.

박해심 교수는 “이번 연구는 중증 천식에 해당되는 호중구성 천식에서 세균 유래 세포밖 소포체의 기도 염증 억제 효과를 확인한 것으로, 기존 약물과 병행해 그 치료효과를 극대화할 수 있는 선택적 면역조절제가 될 것으로 기대한다”고 밝혔다.

연구 결과는 지난 1월 국제학술지 Experimental and Molecular Medicine에 ‘Micrococcus luteus-derived extracellular vesicles attenuate neutrophilic asthma by regulating miRNAs in airway epithelial cells (마이크로코커스 루테우스 유래 세포밖 소포체의 기도상피세포 miRNA 조절을 통한 호중구성 천식 완화 효과)’란 제목으로 게재됐다.

 

‘심방세동’과 ‘우심방 확장’이 심방 기능성 삼첨판막 역류증(atrial functional tricuspid regurgitation, AFTR)의 주요 위험인자로 밝혀졌다. 경증의 삼첨판막 역류증이 있는 환자 중 특히 우심방의 크기가 큰 심방세동 환자가 중등도(moderate) 이상의 심방 기능성 삼첨판막 역류증 발생 위험이 높다는 연구 결과다.

서울대병원 순환기내과 박준빈 교수·곽순구 전문의(현 군의관) 연구팀은 2007년부터 2019년 사이에 심초음파 검사에서 확인된 경증의 삼첨판막 역류증 환자를 대상으로 심방세동 및 우심방 변형이 심방 기능성 삼첨판막 역류증의 진행 및 예후에 미치는 영향에 대해 후향적으로 연구한 결과를 8일 발표했다.

삼첨판막 역류증은 삼첨판막이 제대로 닫히지 않아 심장 수축 시 우심실에서 우심방으로 피가 역류하는 질환이다. 흔한 심장판막질환으로 인구의 약 65~85%에서 관찰된다. 대부분 심초음파 검사에서 우연히 발견되는 경증의 경우 예후에 큰 영향을 미치지 않지만, 중등도 이상의 삼첨판막 역류증은 우심실 부전으로 이어져 생존율을 저하시킬 수 있는 치명적인 질환이다.

삼첨판막의 구조적인 문제로 발생하는 일차성 역류증은 드물며, 판막 주변 구조물의 변형으로 발생하는 이차성 원인에 의해 발병하는 경우가 대부분이다. 이차성 원인의 가장 흔한 기전은 좌측 심장 질환이다.

최근 이차성 삼첨판막 역류증 중 하나인 ‘심방 기능성 삼첨판막 역류증’이 좌측 심장 질환에 의한 역류증 다음으로 흔한 병으로 알려지며 이에 대한 관심도 점차 높아지고 있다.

심방 기능성 삼첨판막 역류증은 심방의 구조적 변형이 주요 원인으로 작용하여 삼첨판륜이 확장되고, 이로 인해 삼첨판막의 폐쇄 장애가 발생하여 생긴 삼첨판막 역류증을 의미한다.

그러나 이 심방 기능성 삼첨판막 역류증을 어떻게 관리하고 치료해야 하는지는 잘 확립되어 있지 않은데, 이는 자세한 발생기전과 위험인자들에 대해서 잘 알려져 있지 않기 때문이다.

 

연구팀은 심방 기능성 삼첨판막 역류증 진행의 위험인자를 찾고 우측 심장의 구조적 변형과의 연관성을 규명하며, 나아가 중등도 이상 심방 기능성 삼첨판막 역류증 환자들의 예후를 분석하고자 이번 연구를 진행했다.

연구팀은 2007년에서 2019년 사이에 서울대병원에서 심초음파 검사를 통해 경증의 삼첨판막 역류증으로 진단받은 환자 중 1년 이후 추적 검사를 시행한 환자 833명의 데이터를 활용했다. 심방세동과 심방 기능성 삼첨판막 역류증의 연관 관계를 확인하기 위해 다른 일차성 및 이차성 삼첨판막 역류증 원인이 있는 환자들은 모두 제외했다. 연구 대상자 중 약 35%에 해당하는 291명에서 심방세동이 있었다.

이후 약 4.6년의 추적 기간 동안 약 4%에 해당하는 33명의 환자에서 중등도 이상의 심방 기능성 삼첨판막 역류증이 진행한 것으로 나타났다. 이 33명 중 대다수인 30명은 심방세동이 있는 환자였으며, 분석 결과 심방세동이 있을 경우 심방 기능성 삼첨판막 역류증이 발생할 위험비가 약 8배나 높은 것으로 확인됐다. 이는 심방세동이 심방 기능성 삼첨판막 역류증 발생의 강력한 위험인자임을 의미한다고 연구팀은 설명했다.

심초음파 지표들 중에서 우심방의 크기가 클수록 심방 기능성 삼첨판막 역류증이 발생할 위험이 높은 것으로 나타났다. 특히 우심실의 크기에 비해 우심방이 더 뚜렷하게 확장된 경우에 심방 기능성 삼첨판막 역류증이 호발하는 것으로 확인됐다.

중등도 이상의 심방 기능성 삼첨판막 역류증이 발생한 경우 사망, 심부전, 판막질환으로 인한 수술 시행을 포함한 심혈관계 예후가 저명하게 악화된 것으로 나타났다.

박준빈 교수는 “경증의 삼첨판막 역류증 환자에서 심방세동이 진단된 경우, 특히 우심방의 확장이 동반된 경우 중등도 이상의 심방 기능성 삼첨판막 역류증 발생 위험이 높았다”며 “이번 연구 결과와 후속 연구를 통해 심방 기능성 삼첨판막 역류증의 진행 위험이 높은 환자를 조기에 선별할 수 있다면 이들에 대해 보다 면밀한 추적 심초음파 검사를 시행하고 적절한 시기에 진단 및 교정이 가능해져 궁극적으로 환자들의 예후를 크게 개선할 수 있을 것”이라고 말했다.

연구 결과는 미국심장학회가 발행하는 국제학술지 ‘심혈관 영상저널(JACC Cardiovasc Imaging)’ 최근호에 게재됐다.

 

제2형 당뇨병 발병을 부추기는 비알콜성 지방간이 폐경 전 젊은 여성에게서 가장 위험하다는 연구 결과가 나왔다. 비알콜성 지방간 질환이 제2형 당뇨병의 주요 위험인자라는 것은 기존 연구를 통해 잘 알려져 있었지만, 성별과 폐경 여부에 따라서 어떠한 차이를 보이는지에 대해서는 구체적으로 보고된 바가 없었다.

성균관의대 강북삼성병원(원장 신현철) 데이터관리센터 (류승호, 장유수, 김예진) 연구팀은 2011년~2018년 사이에 건강검진을 받은 비당뇨 성인 24만 5054명을 성별 및 폐경 여부에 따라 남성(13만 286명), 폐경 전 여성 (10만 9810명), 폐경 후 여성(4958명)의 세 그룹으로 나누었다. 이어 이들의 비알콜성 지방간 유무에 따른 비교분석 및 5.3년간의 추적 관찰을 시행했다.

그 결과 비알콜성 지방간질환이 있는 경우, 없는 건강한 그룹과 비교했을 때 당뇨병 발생 위험이 폐경 전 여성에서 4.6배, 폐경 후 여성에서 2.7배, 남성에서 2.2배 증가하는 것으로 나타났다. 폐경 전 여성 그룹에서 당뇨병의 상대위험도가 가장 큰 폭으로 증가한 것이다. 이러한 결과는 비알콜성 지방간질환의 중증도가 높을수록 더욱 두드러졌다.

류승호 교수는 “이번 연구를 통해 비알콜성 지방간질환이 당뇨병의 중요한 예측인자임을 다시 한 번 확인했을 뿐 아니라, 비알콜성 지방간질환의 상대적인 영향이 성별과 폐경 여부에 따라 큰 차이를 보인다는 것을 밝혀냈다”며, “효과적인 당뇨병 예방 및 관리를 위해서 비알콜성 지방간 유무에 따른 성별 간 차등영향을 고려할 필요가 있음을 시사한다”고 말했다.

연구결과는 미국 간 학회 (AASLD) 저널(Hepatology)에 게재됐다.