[헬스코리아뉴스 / 이충만] 전세계 제약·바이오 기업들이 신생아 Fc 수용체(FcRN) 항체 개발에 열을 올리고 있다. FcRN 항체를 통해 치료할 수 있는 자가면역질환이 100개가 넘는 것으로 추정되는 터라, 미래 먹거리를 창출하기 위한 전략으로 풀이된다. 이를 반증하듯, 당초 FcRN 항체 개발 분야는 주로 바이오 벤처 기업들이 개발을 주도했던과 달리, 최근에는 글로벌 빅파마까지 개발 대열에 합류합류하고 있다.
면역글로불린G(IgG)는 침입한 병원체에 결합하여 병원체를 고정시키고 응집시켜, 보체계의 고전경로 활성화와 함께 보체계 활성화로 생산된 면역단백질을 통해 병원체를 제거한다. 임산부의 태반을 통과하여 임신 중인 태아에게 전달하여 수동면역을 발생시키는 유일한 항체이다. 혈청에 가장 많이 존재하는 항체로, 전체 면역글로불린의 약 75%를 차지한다.
하지만 IgG는 과발현될 경우, 중추신경계 연관 감염 혹은 자가면역질환을 유발한다. IgG 매개 자가면역질환의 종류는 100개 이상이며, 이중 상당수의 질환은 루푸스 및 류머티스 관절염과 관련이 깊은 것으로 알려져 있다.
FcRn은 상피 세포에 존재하는 IgG의 방어 수용체다. 이 수용체는 FcRn 재순환 기전을 통해 혈장의 IgG와 알부민을 세포 안으로 흡수한 후 다시 세포 밖으로 방출한다. FcRn 재순환은 단백질의 반감기를 늘려주는 매개체 역할을 한다. 이를 통해 lgG 수치를 감소시킨다.
FcRn 항체가 차세대 자가면역질환 치료제로 주목 받고 있는 것은 쓰임새의 제한 없이 적응증 확대가 용이하기 때문이다. 현재 사용되는 자가면역질환 치료제는 특정한 항체만을 표적하는 터라 표적 항원에 따라 사용이 제한적인 반면, FcRn 항체는 자가면역질환 분야에서 포괄적인 약제로 사용할 수 있다.
본래 FcRn 항체 약물 개발은 바이오 벤처 기업들이 이끌었다. 대표적인 업체는 ▲네덜란드 아르젠엑스(Argenx) ▲벨기에 UCB ▲중국 모멘타 파마슈티컬스(Momenta Pharmaceuticals) ▲미국 알렉시온 파마슈티컬스(Alexion Pharmaceuticals) 등이다.
이중 아르젠엑스는 지난해 12월 자사의 ‘비브가르트’(Vyvgart, 성분명: 에프가르티지모드·efgartigimod)를 미국 식품의약국(FDA)로부터 승인을 받으면서, FcRn 항체 약물을 가장 먼저 선보였다. 허가된 적응증은 항아세틸콜린 수용체(AChR) 항체 양성인 전신 중증 근무력증(gMG) 치료이다. 이후 일본 후생노동성과 유럽 집행위원회(EC)도 동일한 적응증으로 ‘비브가르트’를 품목 허가한 바 있다.
최근에는 글로벌 빅파마들도 FcRn 항체 시장 경쟁에 나서고 있다. 미국 J&J(존슨앤드존슨, 얀센)과 영국 아스트라제네카(Astrazeneca, AZ)는 각각 모멘타, 알렉시온을 인수하면서 FcRn 항체 약물 후보물질을 확보했다.
얀센 ‘니포칼리맙’, 신생아 용혈성 질환 임상 성공
얀센은 지난 2020년 8월, 최대 65억 달러(한화 약 8조 1646억 5000만 원) 규모에 인수·합병 계약을 체결하며 모멘타의 FcRn 항체 ‘니포칼리맙’(nipocalimab)을 손에 넣었다. ‘니포칼리맙’은 FcRn을 선택적으로 차단하여 혈청 내 IgG 항체의 수준을 감소시키는 단클론 항체이다. 현재 희귀 자가 항체 질환과 류머티스성 질환 분야에서 평가되고 있다.
얀센이 모멘타 인수를 추진할 당시 FcRn 항체에 대한 효능이 불분명한 상황이었기 때문에, 얀센이 무리한 인수를 추진했다는 비판의 목소리도 나왔다. 하지만, 최근 얀센은 희귀 자가 항체 질환의 한 유형인 신생아 용혈성 질환(HDFN)에 대한 임상을 성공적으로 완료하며 시장의 우려를 단숨에 불식시켰다.
이 회사는 6일(현지 시간), HDFN에 대한 임상 2상 시험(시험명: UNITY)에서 긍정적인 결과를 얻었다고 밝혔다.
신생아 용혈성 질환은 혈액형이 O형인 임부가 A형 또는 B형인 태아를 가졌을 때 임부의 IgG가 태반을 건너가 태아의 적혈구 항원과 결합하여 비장에 있는 마크로파지(macrophage)에 의해 적혈구를 파괴되는 질환이다. 매우 드문 극희귀 질환으로 미국의 경우, 매년 10만 건의 신규 임신 사례 중 3~80건에서 신생아 용혈성 질환이 발견된다.
증상으로는 태아 수종이 있다. 용혈이 심해지면 빈혈 증상이 나타나고 이로 인해 저산소증이 발생하는데 이를 극복하기 위해 심박출량이 증가해 심부전에 빠질 수 있다. 가장 치명적인 증상은 핵황달(kernicterus)이다. 적혈구가 파괴되면 빌리루빈이 생성되는데, 빌리루빈이 너무 많아 제대로 혈중에 많이 떠다니게 되면 뇌와 척수의 방어막인 혈뇌장벽을 통과하여 핵황달이 발생하게 된다. 핵황달이 심할 경우 태아는 사망할 수 있다.
문제는 아직까지 신생아 용혈성 질환에 대한 마땅한 치료제가 없다는 것이다. 현재 실시하는 치료 요법은 반복적으로 수혈을 실시하는 것이다. 주로 자궁을 통해 수혈하지만, 태아의 복강 내로 농축 적혈구를 주사하는 복강 내 수혈법과 제대 혈관에 직접 수혈하는 혈관 내 수혈법이 있다.
이번에 얀센 측이 실시한 임상 2상 시험은 중증 HDFN 위험이 높은 임부 14명을 대상으로 ‘니포칼리맙’의 안전성 및 유효성을 평가한 연구였다. 시험에서 환자들은 매주 1회씩 총 20주간 ‘니포칼리맙’을 정맥 주사로 투여 받았다.
그 결과, 14명 중 대부분은 ‘니포칼리맙’ 투약 기간을 모두 마친 뒤 임신 32주 차에는 모두 자궁 내 수혈을 필요로 하지 않을 정도의 적혈구 수치를 달성했다. 이상반응의 경우, 임부는 출산 후 24주, 태야는 96주까지 모니터링 받았는데, 안전성에도 큰 문제가 없는 것으로 나타났다. 구체적인 데이터는 향후 개최되는 학술 회의에서 발표될 예정이다.
이날 케이티 아부자(Katie Abouzahr) 얀센 자가 항체 질환 포트폴리오 개발 사업 총괄은 “이번 결과는 자가 면역 질환에서 FcRn 항체의 유효성을 다시 한번 입증한 사례”라며 “신속하게 임상 3상 시험을 추진하기 위해 노력할 것”이라고 말했다.
업계 전문가들은 ‘니포칼리맙’을 블록버스터 의약품 대열에 이름을 올릴 수 있는 기대주로 평가하고 있다. 글로벌 의약품 시장조사 기관인 이벨류에이트 파마(Evaluate Pharma)는 ‘니포칼리맙’이 승인을 받을 경우, 글로벌 시장의 연간 매출이 오는 2028년까지 14억 6300만 달러(7일 환율 기준 약 1조 8370억 8910만 원)에 이를 것으로 전망했다.
