[헬스코리아뉴스 / 이충만] PCSK9 억제제와 함께 이상지지혈층 치료 분야의 기대주로 관심을 모았던 CETP 억제제가 효능 입증의 실패를 딛고 재도약을 준비한다.

이상지질혈증은 혈액 내 지질 성분이 증가되어 있는 상태를 의미한다. 혈중 지질의 종류에는 콜레스테롤, 중성지방(트리글리세리드), 인지질 등이 있으며 혈액 내에서는 단백질과 결합한 지질단백의 형태로 존재한다. 지질단백은 각 지질 성분의 비율에 따라 초저밀도지질단백(VLDL), 저밀도지질단백(lDL), 고밀도지질단백(HDL) 등으로 구분된다.

HDL은 혈액 중에 있는 콜레스테롤을 제거하는 역할을 한다. LDL은 수치가 높을수록 동맥경화증과 각종 심혈관질환의 위험이 높아진다. 따라서 이상지지혈증의 치료 전략은 LDL 수치를 효과적으로 낮추는 것이다.

이상지질혈증에 대한 약물은 LDL에 작용하여 콜레스테롤 수치를 감소시키거나, HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는 효과를 통하여 혈액 중 지질 수치를 개선시키도록 설계됐다. ‘스타틴’(Statin) 계열 약물은 가장 대표적인 이상지지혈증 치료제다. 스타틴은 콜레스테롤의 전단계물질인 메발론산이 생성되는 단계를 차단하여 콜레스테롤의 합성을 억제한다.

하지만, 스타틴 계열 약물은 간 독성 및 근육 독성과 같은 치명적인 부작용이 발생할 수 있다. 장기 투여 시 간질성 폐질환 사례도 보고된 바 있다.

그럼에도 불구하고 스타틴이 여전히 사용되는 이유는 가장 효과적인 치료 효과를 보여주기 때문이다. 대표적인 비스타틴 계열 약물인 ‘에제티미브’(ezetimibe)의 단독요법 LDL 수치 감소율이 10~18%인 반면, 스타틴은 약 30%, 고용량의 경우 최대 50%까지 낮춘다.

고강도 스타틴 요법에도 LDL 수치가 감소하지 않는 불응성 환자도 존재한다. 이에 따라 제약 업체들은 스타틴을 대체할 수 있는 새로운 이상지지혈증 치료제 개발에 나섰으며, PCSK9 억제제와 CETP 억제제가 스타틴 대체 차세대 치료제로 주목받아 왔다. 

PCSK9 억제제는 LDL 수용체의 분해에 중요한 역할을 하는 PCSK9 단백질의 활성을 억제해 LDL 수용체의 재사용 비율을 높이고, 이를 통해 혈중 LDL 수치를 감소시킨다. 본래 스타틴에 불응하는 환자를 위해 개발되었지만, 스타틴에 필적하는 LDL 강하 효과를 입증하며 스타틴의 대체제로 자리매김하고 있다.

현재 출시된 PCSK9 억제제는 ▲미국 암젠(Amgen)의 ‘레파타’(Repatha, 성분명: 에볼로쿠맙·evolocumab)과 ▲프랑스 사노피(Sanofi)의 ‘프랄런트’(Praluent, 성분명: 알리로쿠맙·alirocumab) ▲스위스 노바티스(Novartis)의 ‘렉비오’(Leqvio, 성분명: 인클리시란·inclisiran) 등이 있다.

문제는 이들 약물의 경우, 스타틴 대비 비싼 약가로 인해 접근성이 떨어진다는 것이다. 일례로, 미국 기준 스타틴 계열 약물은 월간 약가가 50 달러(18일 기준 환율 약 6만 1875 원) 안팎이지만, 암젠의 ‘레파타’의 월간 약가는 10배가 넘는 550 달러(한화 약 68만 625 원)에 달한다. 연 2회 투약하는 노바티스의 ‘렉비오’도 1회 투약 비용이 3475 달러(430만 312 원)로, 연간 약값으로 6950 달러(한화 약 860만 625 원)가 들어간다.

결국 기대할 수 있는 약물은 그동안 몇차례 개발에 실패한 PCSK9 억제제 밖에 없는 셈이다. 마침 CETP 억제제에 대한 긍정적 소식이 전해지면서 스타틴과 PCSK9 억제제의 빈틈을 모두 메울 수 있는 차세대 이상지지혈증 치료 신약 탄생에 대한 기대감이 높아지고 있다. 

CETP 억제제는 콜레스테롤 에스터 전달 단백질(CETP)을 억제하여 HDL을 높이면서 LDL을 낮추도록 설계됐다. PCSK9 억제제와 함께 이상지지혈증에 대한 차세대 치료제로 주목을 받았지만, 20여 년간 뚜렷한 성과 없이 실패를 연달아 기록하며 줄곧 내리막길을 걸어왔다.

미국 화이자(Pfizer)는 가장 먼저 CETP 억제제인 ‘토르세트라핍’(torcetrapib) 개발에 뛰어들었지만, 지난 2006년 임상 3상 시험에서 기존 연구 설계를 초과한 사망 사건들이 발생하자 개발을 중단한 바 있다.

이후 스위스 로슈(Roche)의 ‘달세트라핍’(dalcetrapib)은 유효성 입증에 실패하면서 2012년 개발이 중단됐고, 미국 릴리(Eli Lilly and Company)의 ‘에바세트라핍’(evacetrapib)은 통계적 유의성은 입증했으나 임상적 치료 효과를 보이지 않아 2015년 개발을 포기했다.

물론 일부 업체들은 유의미한 성과를 도출한 바 있다. 미국 머크(Merck, MSD)는 2017년에 3만 명 이상의 환자를 대상으로 자사의 CETP 억제제 ‘아나세트라닙’(anacetrapib)의 대규모 임상을 진행했다. 시험 결과, 스타틴과 병용한 ‘아나세트라닙’은 유의미한 치료 효과를 보여주었지만, 지방 조직에 약물이 축적되는 것이 발견되자 같은해 개발에 손을 뗐다.

실패한 약물로 역사에 기록될 것 같았던 CETP 억제제가 네덜란드의 뉴암스테르담 파마(NewAmsterdam Pharma)를 통해 다시 부활을 노리고 있다. 뉴암스테르담 파마의 CETP 억제제 ‘오비세트라핍’(obicetrapib)이 관련 임상에서 고무적인 결과를 확보한 것이다.

뉴암스테르담 파마는 17일(현지 시간), 이상지지혈증에 대한 임상 2상 시험(시험명: ROSE2)에서 ‘오비세트라핍’이 치료 효과를 입증했다고 밝혔다.

해당 임상 시험은 이상지지혈증 환자 119명을 대상으로 약 84일간 ‘오비세트라핍’ 10mg 및 ‘에제티미브’ 10mg 병용요법과 위약을 대조 평가한 연구였다. 그 결과, ‘오비세트라핍’ 병용요법군의 LDL 수치가 평균 59% 감소한 반면, 위약군은 6%에 불과했다.

이날 마이클 데이비드슨(Michael Davidson) 뉴암스테르담 최고경영자는 “이번 연구 데이터를 기반으로 ‘오비세트라핍’의 임상 3상 시험 및 기존 치료제와 생물학적 동등성을 평가하는 연구를 추진할 것”이라며 “ROSE2 연구의 최종 결과는 다가오는 학술 회의에서 발표할 것”이라고 말했다.

업계 전문가들은 만약 ‘오비세트라핍’이 출시될 경우, PCSK9 억제제 대비 더 낮게 약가가 책정될 것으로 예측하고 있다.

한편, 국내 종근당 또한 CETP 억제제 ‘CKD-508’의 개발하고 있다. 회사 측에 따르면, ‘CKD-508’은 기존 CETP 억제제에서 보였던 지방 조직에서 약물이 축적되거나 혈압이 상승하는 등의 문제가 발생하지 않는 것으로 나타났다.

영국 의약품규제청(MHRA)은 지난 2020년 6월 ‘CKD-508’의 임상 1상 시험을 승인했다. 해당 임상 시험은 올해 상반기에 완료할 예정이다.

이충만 다른기사 보기