KRAS 변이 표적 새로운 항암신약 개발 ‘활발’
KRAS 변이 표적 새로운 항암신약 개발 ‘활발’
KRAS 변이 발견 40년 만에 표적 치료제 ‘루마크라스’ 탄생

현재 7건 임상 연구 중 ... 미라티 ‘아그다그라십’, 연내 FDA 승인 여부 판가름
  • 이충만
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  • 승인 2022.11.23 00:01
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암세포는 최소한의 에너지와 혈액공급만으로도 생존한다는 연구결과가 나왔다.

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 전세계 제약·바이오 기업들이 KRAS 변이 표적 치료 신약 개발에 박차를 가하고 있다. 약 40여년 간 KRAS 변이 표적 치료제 개발은 고전을 면치 못했지만, 미국 암젠(Amgen)이 ‘루마크라스’(Lumakras, 성분명: 소토라십·sotorasib)를 통해 첫번째 성공 사례를 남기면서 미충족 의료 수요를 겨냥한 기업들의 신약개발 경쟁이 가열되는 양상이다. 

KRAS는 세포의 증식, 성숙, 사멸 등 세포 신호전달경로에 관여하는 RAS 단백질 중 하나이다. 1982년 커스틴 쥐 육종 바이러스(Kirsten RAt Sarcoma virus)에서 암을 유발하는 것으로 처음 알려져 KRAS는 이름으로 불리게 됐다.

KRAS 변이는 가장 흔하게 발견되는 암 유발 인자로, 일반적으로 전체 암의 약 25%, 폐선암과 대장암의 약 30%, 췌장암의 80%가 KRAS 변이를 가진 것으로 알려져 있다. 베이징협화의대의 왕 슈항(Shuhang Wang)이 올해 5월에 발표한 자료에 따르면, 조사에 참여한 전체 3453명의 중국 암 환자 중 8.7%에서 KRAS 돌연변이가 발견됐다.

KRAS 단백질은 신호전달 분자인 GTP와 결합하며 전등의 스위치처럼 ‘켜짐’과 ‘꺼짐’ 상태를 전환하며 세포의 성장을 조절한다. 하지만, KRAS 단백질에 변이가 발생하면 암 관련 세포 성장 신호가 ‘켜짐’ 상태로 지속되면서 암을 유발한다.

여러 연구들을 통해 KRAS 단백질에 변이가 발생한 유전자 부분의 발암 신호를 차단하여 암을 치료한다는 이론이 성립되었다. 가장 일반적인 표적으로 분류된 변이는 KRAS G12C, KRAS G12V, KRAS G12D이다.

하지만, KRAS 단백질은 틈이 거의 없는 둥근 세포이므로, 오랜 기간 동안 세포에 결합할 수 있는 부위를 찾기 어려웠다. 아울러 정상적인 기능을 수행 중인 KRAS은 인간의 건강을 유지하는 데 필수적인 단백질이기 때문에, KRAS 변이에만 특이적인 표적 치료제를 개발해야 하는 또 다른 난관도 있었다.

이러한 난관은 2013년 캘리포니아 샌프란시스코 대학의 한 연구팀이 KRAS G12C 변이 표면이 때때로 열리는 ‘일시적 주머니’를 가지고 있다는 점을 발견하면서 새로운 전환점을 맞이했다. 정상 KRAS 단백질은 세포 표면에서 주머니의 일시적인 개폐 없이 항상 비활성화 상태이지만, KRAS G12C 변이는 ‘일시적 주머니’를 통해 세포 표면에서 결합하여 신호 경로를 차단할 수 있다는 공간이 있다는 것이다.

이 발견은 치료제 개발에 속도를 붙였고, 이후 미국 식품의약국(FDA)은 2021년 5월 암젠의 ‘루마크라스’를 이전에 1회 전신 요법으로 치료를 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에 대한 치료제로 승인하면서 신계열 약물의 포문을 열었다.

‘루마크라스’는 전세계에서 첫번째로 임상 연구에 진입했던 KRAS G12C 억제제로, KRAS G12C 변이에서 암을 유발하는 시스테인 아미노산 주머니에 결합하여 변이 단백질을 비활성 형태로 만든다. KRAS G12C 변이 환자를 대상으로 실시한 2상 연구(시험명: CodeBreaK 100)에서 ‘루마크라스’의 전체 반응률은 40.7%, 반응 지속시간은 11.1개월이었다.

아쉬운 것은 ‘루마크라스’가 절반의 성공에 그쳤다는 점이다. ‘루마크라스’의 치료 효과는 6개월을 조금 넘는 수준에 불과했고 전체 폐암 환자의 1/3만이 반응을 보였다. 게다가 치료가 지속될수록 환자들은 내성이 생기는 것으로 확인됐다. 

 

KRAS 변이 표적 치료제 개발 활발

제한적인 성과에도 불구하고 ‘루마크라스’의 등장은 KRAS 변이 표적 치료제 개발에 활기를 불어넣었다. 이중 가장 눈에 띄는 후발주자는 미국 미라티 테라퓨틱스(Mirati Therapeutics)다. FDA는 지난 2월, 미라티의 KRAS G12C 표적 치료제 ‘아그다그라십’(adagrasib)에 대한 신약 허가 신청을 접수하면서 KRAS 변이 표적 치료제 분야에서 암젠과 미라티가 양강 구도를 형성할 것으로 전망된다.

‘아그다그라십’은 ‘루마크라스’와 동일한 KRAS G12C 억제제다. 이전 연구 결과에 따르면, ‘아그다그라십’은 1회 전신 치료 전력을 가진 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자에서 전체 반응률 43%를 보여 ‘루마크라스’ 대비 더 우수한 치료 효과를 입증했다.

FDA의 허가 신청 접수에 따른 ‘아그다그라십’의 심사 기일은 오는 12월 14일이다.

암젠과 미라티를 포함해 현재 7건의 KRAS 변이에 대한 임상 연구가 진행되고 있다. 이중 2건의 임상은 KRAS G12D 변이를 겨냥한 약물을 연구하고 있다. 미국 레볼루션 메디슨(Revolution Medicines)은 모든 RAS 단백질의 비정상적 종양 세포 성장 신호를 차단하는 다중 RAS 변이 표적 치료제에 대한 연구 개발을 진행하고 있다.

하지만 여전히 KRAS 변이 표적 치료제 개발에 대한 우려의 목소리도 나온다. KRAS 단백질이 체내에서 수많은 세포의 신호전달 경로에 관여하기 때문에 KRAS 억제제에 아직 확인되지 않은 부작용의 가능성이 존재한다는 것이다.

이러한 우려에도 불구하고 제약 업체들은 KRAS 표적 치료제 개발에 뛰어들고 있다. KRAS 억제제 시장은 성장 잠재력이 높아 시장 선점을 위해 업계가 주목하고 있는 영역이다.

글로벌 시장조사 전문업체 퀵 리서치(KuicK Research)에 따르면, 전 세계적으로 증가하는 노령 인구는 암 유병률 증가와 함께 새로운 암 치료법에 대한 관심을 높이고 있다. 이로 인해 KRAS 억제제 시장 오는 2028년에 미화 40억 달러(한화 약 5조 4360억 원)를 넘어설 예정이다.

실제로 절반의 성공에 그친 ‘루마크라스’는 이러한 기대에 부응하듯 준수한 실적을 보이고 있다. ‘루마크라스’는 지난해 9000만 달러(1222억 6500만 원)의 수익을 거두었다. 업계 전문가들은 ‘루마크라스’의 향후 최고 매출액을 10억 달러(1조 3585억 원)로 평가하기도 했다.


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