[헬스코리아뉴스 / 이충만] 치료 옵션이 제한적인 위암 분야에 단비와 같은 소식이 전해졌다. 새로운 항원 클라우딘 18.2(Claudin 18.2 또는 CLDN18.2)을 표적하는 약물이 최근 여러 임상 연구에서 긍정적인 결과를 확보하면서 위암 정복을 한층 더 앞당길 수 있을 지 눈길을 끈다.

클라우딘(Claudin)은 세포들 사이의 분자들의 교환을 조절하고 결합을 유지하기 위해 작용하는 단백질의 한 종류이다. 이중 Claudin18.2은 위 점막 상피 세포에서 발현되는 단백질로, 코로나19 백신 제조사로 잘 알려진 독일 바이오엔테크(BioNTech)의 우구르 사힌(Ugur Sahin) 박사와 그 연구팀이 2008년에 처음 발견했다. 이 항원은 건강한 조직에서는 매우 제한적이지만, 특정 암에서는 과발현된다. 여러 암종에서 발견됐지만 특히 위암과 췌장암에서 과발현되는 것으로 추정된다.

이 때문에 제약·바이오 기업들도 이 분야에서 치료 표적으로서 Claudin18.2를 주목하고 있다. 위암은 전세계 암 사망률 3위를 차지하고 있다. 이중 진행성 또는 전이성 위식도 접합부 선암종 환자의 전체 생존 기간은 10개월에도 미치지 못하는데, 치료 옵션도 매우 제한적이다.

현재 위암의 1차 치료 표준은 항암화학요법이다. 미국 머크(Merck)의 ‘키트루다’(Keytruda, 성분명: 펨브롤리주맙·pembrolizumab) 혹은 스위스 로슈(Roche)의 HER2 항체 ‘허셉틴’(Herceptin, 성분명: 트라스투주맙trastuzumab) 등 면역항암제와 HER2 표적항암제 등이 1차 라인에 진입했지만, 여전히 화학항암제와의 병용요법으로 쓰이고 있어 세포 독성의 문제를 가지고 있다. 무엇보다 HER2 표적항암제는 HER2 항원에 양성인 위암 환자에게만 사용 가능하다.

따라서 업계는 Claudin18.2을 표적하는 약물 개발에 뛰어들었다. 현재 약 54개의 후보 물질에 대한 연구 개발을 진행 중이며 대부분 전임상 또는 1상 연구에 그친다. 하지만 일본 아스텔라스(Astellas)는 최근 자사의 Claudin18.2 표적 치료제 ‘졸베툭시맙’(zolbetuximab)에 대한 임상 3상 연구를 성공적으로 마치면서 사상 최초 위암 표적 항암제 탄생에 신호탄을 쏘아 올렸다.

‘졸베툭시맙’은 항 Claudin18.2 면역글로불린(IgG1) 단클론 항체로, 위 상피 세포의 암세포 표면에서 CLDN18.2에 선택적으로 결합한다. 현재 위암, 위식도 접합부 선암종, 췌장암에 대한 안전성 및 유효성을 평가하고 있다.

이 약물은 본래 독일 가니메드 파마슈티컬스(Ganymed Pharmaceuticals)가 발견한 물질로, 가니메드는 Claudin18.2을 처음 발견한 우구르 사힌(Ugur Sahin) 박사가 소속된 제약사다.

인체 대상 최초 임상 연구는 지난 2009년 실시되었다. 이전에 치료 전력을 가진 진행성 위식도 접합부 선암종 환자 15명을 대상으로 ‘졸베툭시맙’의 내약성, 약동학, 최대 허용량 및 권장 용량을 평가하는 1상 연구였다. 시험 결과, ‘졸베툭시맙’의 권장 용량은 600mg/m2으로 결정됐으며, 내약성 및 안전성은 양호했다.

‘졸베툭시맙’의 2상 연구를 진행하던 도중 아스텔라스는 지난 2016년 12월, 가니메드를 공식 인수하면서 ‘졸베툭시맙’에 대한 권리를 확보했다. 아스텔라스는 인수 자금 4억 2200만 유로(한화 약 5869억 2604만 원)을 지불했으며, ‘졸베툭시맙’의 연구 개발 성과에 따라 가니메드 주주에게 최대 8억 6000만 유로(한화 약 1조 1961억 520만 원)을 지급해야 한다. 약 13억 유로(한화 약 1조 8080억 6600만 원)에 달하는 인수 규모인 셈이다.

이후 아스텔라스는 2018년에 CLDN18.2 양성, HER2 음성이면서 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 위식도 접합부암 환자 566명을 대상으로 임상 3상 시험(시험명: SPOTLIGHT)에 본격 착수했다. 시험은 위약 및 화학항암제 조합과 ‘졸베툭시맙’ 및 화학항암제 병용요법의 효과를 비교 평가하는 것이었다.

아스텔라스는 17일(현지 시간), SPOTLIGHT 3상 연구에서 ‘졸베툭시맙’이 1차 평가변수를 달성했다고 밝혔다. 시험에서 ‘졸베툭시맙’ 투여군의 무진행 생존 기간(PFS)이 위약군 대비 통계적으로 유의했으며, 주요 2차 평가변수인 전체 생존율(OS)에서도 이점을 입증했다. 구체적인 연구 데이터는 다가오는 학술 회의에서 발표할 예정이다.

이날 아산 아로줄라(Ahsan Arozullah) 아스텔라스 수석 부사장은 “긍정적인 탑라인 결과를 얻게 되어 기쁘다”며 “국소 진행성 또는 전이성 위암 환자의 1차 치료에서 ‘졸베툭시맙’이 획기적인 치료 효과를 입증할 것으로 자신한다”고 말했다.

이밖에도 아스텔라스는 위식도 선암종 접합부암에 대한 또다른 임상 3상 시험(시험명: GLOW)을 진행하고 있다. GLOW 연구에서도 긍정적인 결과를 확보할 경우, 회사 측은 이같은 연구 데이터를 근거로 전세계 보건 당국에 ‘졸베툭시맙’의 신약 허가를 신청할 것으로 보인다.

일각에서는 CLDN18.2 표적 항암제에 대한 신중한 접근이 필요하다는 지적도 나온다. 최근 CLDN18.2 표적 치료제에 대한 긍정적인 결과가 계속 쏟아지고 있지만, 많은 연구에서 환자 모집단의 다양성 부족과 사용된 측정 기준의 확실성이 부족하다는 것이다.

▲CLDN18.2 특이적으로 검출할 수 있는 바이오 마커가 현재 있는가 ▲CLDN18.2 발현은 전체 인구 특성과 상관하는가 ▲CLDN18.2 단백질이 유방암에서 HER2와 같은 표적 항원으로서 가치를 충분히 지니고 있는가 ▲CLDN18.2 표적 치료제의 효능을 분석할 수 있는 표준 측정 기준이 있는가 ▲현재 위암 1차 치료 라인에서 사용되고 있는 면역항암제 및 화학항암제와의 조합과 CLDN18.2 표적 항암제 및 화학항암제 조합의 차이는 무엇인가 등 많은 의문이 제기되고 있다. 

이와 관련 중국 베이징 북경대학교 암병원 위장종양학과의 장젠웨이(Jianwei Zhang) 박사와 그 연구팀은 지난 2020년 논문 발표를 통해 이러한 질문에 대답하였다. 논문에 따르면, 연구 데이터 추세를 살펴보면, CLDN18.2은 위암의 표적으로 자리매김하는 경향이 두드러진다. 또한 CLDN18.2 표적 치료제는 면역 항암 병용요법과 다른 기전의 치료 효과를 보여줄 수 있다.

연구팀은 “CLDN18.2는 위암의 표적 요법을 위한 보충 역할을 완벽히 수행할 것”이라며, 새로운 항체인 ‘졸베툭시맙’은 여러 연구 결과, 단일 요법 또는 병용 요법으로 상당히 우수한 효능 및 안전성 프로필을 증명했다”고 결론 내렸다.

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