부작용 없는 뒤센 근이영양증 치료 신약 개발 청신호
부작용 없는 뒤센 근이영양증 치료 신약 개발 청신호
세렙타, 2016년 ‘엑손디스 51’ 선보이며 DMD 치료제 시장 선점

여러 임상서 부작용 나타나 ... 세렙타, 화이자도 이전에 임상 보류돼

펩젠 ‘PGN-EDO51’, 1상서 우수한 효능 및 안전성 입증
  • 이충만
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  • 승인 2022.09.30 00:01
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준비운동 없는 갑작스런 움직임은 겨울 동안 움츠러든 척추·인대·근육을 다치게 할 수 있어 주의가 필요하다.

[헬스코리아뉴스 / 이충만] 현재 상용화된 뒤센 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 치료제들의 안전성에 대한 우려가 커짐에 따라 부작용 없는 치료 신약에 대한 기대감이 커지고 있다.

뒤센 근이영양증은 1968년 프랑스 신경과학자 기욤 뒤센 드 불로뉴(Guillaume Duchenne de Boulogne)에 의해 최초로 기술된 유전성 질환이다. X 염색체의 p21 유전자 결손으로 디스트로핀 유전자의 엑손(exon)이 제거되는데, 유전자 중 일부가 사라지면서 디스트로핀 단백질이 합성되지 않고, 이로 인해 근육발달이 저하되며 근육세포의 괴사가 일어난다.

증상은 2~6세 사이에 나타난다. 질병이 진행됨에 따라 근육세포가 빠르게 줄어들어 심장근, 호흡근의 기능 저하로 20세 이전에 사망한다. 치료 방법은 일반적으로 운동 능력, 근력, 폐 기능을 개선하기 위해 스테로이드제를 사용해 왔다. 하지만, 완치가 아닌 일시적인 증상 완화에 불과했다.

유전자의 결함으로 인해 발별하는 질환인 만큼, 외부에서 정상 유전자를 주입하여 치료하는 유전자 요법이 뒤센 근이영양증을 치료할 수 있는 방법으로 기대를 모았다.

현재 이 분야에서 가장 앞서 있는 생명공학 기업은 미국 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)이다. 미국 식품의약국(FDA)은 지난 2016년 미국 사렙타 테라퓨틱스의 유전자 치료제 ‘엑손디스 51’(Exondys 51, 성분명: 에테플러센·eteplirsen)을 뒤센 근이영양증 치료제로 전격 승인하면서 세간의 이목을 집중시킨 바 있다.

‘엑손디스 51’은 특정 RNA를 표적하여 유전자 발현을 조절할 수 있는 기술인 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO, Antisense Oligonucleotides) 기반 약물로, 디스트로핀 단백질을 만들 때 결함 혹은 결핍된 엑손을 건너뛰어 유전자 변이에도 불구하고 정상정인 단백질 기능 활성을 유도하는 엑손 스키핑(exon skipping) 기법의 치료제이다. ‘엑손디스 51’은 엑손 51을 건너뛰어 디스트로핀 단백질이 정상적으로 생성되도록 설계됐다.

각 엑손의 결핍에 따라 적용될 수 있는 엑손 스키핑의 기법은 달라진다. 이에 따라 사렙타 측은 엑손 53을 건너뛰는 ‘바이온디스 53’(Vyondys 53, 성분명: 골로디르센·golodirsen), 엑손 45를 건너뛰는 ‘아몬디스 45’(Amondys 45, 성분명: 카시머센·casimersen)를 선보였다. 이들 약물은 각각 2019년 12월, 2021년 2월 FDA로부터 뒤센 근이영양증 치료제로 승인을 받은 바 있다.

 

사렙타, 뒤센 근이영양증 포트폴리오 확대 제동 ... 임상 도중 부작용 발견

사렙타를 추격하기 위해 일본 닛폰신약(Nippon Shinyaku)의 미국 자회사 NS 파마(NS Pharma)는 엑손 53을 건너뛰는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 기반 유전자 치료제 ‘빌텝소’(Viltepso, 성분명: 빌토라르센·viltolarsen)를 선보였다. ‘빌텝소’는 지난 2020년 8월, FDA로부터 뒤센 근이영양증 치료제로 승인을 받았다. NS 파마 측은 관련 임상에서 ‘빌텝소’가 동일한 기전의 ‘바이온디스 53’ 대비 디스트로핀 단백질을 더 많이 생성했다고 밝히며 세렙타에 도전장을 건넨 바 있다.

이미 시장을 선전한 만큼, 사렙타는 일희일비하지 않은 채 뒤센 근이영양증 포트폴리오 확대에 집중했다. 사렙타의 차기 파이프라인은 ‘엑손디스 51’의 후속 약제 ‘SRP-5051’(성분명: 베슬레테필리르센·vesleteplirsen)로, 엑손 51을 건너뛰는 새로운 치료제 후보물질이었다. ‘SRP-5051’은 디스트로핀 단백질을 더 많이 생성시키고, 1주일 1회 투약 받아야 하는 ‘엑손디스 51’ 대비 투약 주기를 획기적으로 줄이는 것을 목표로 개발되고 있었다.

하지만, 지난 6월, ‘SRP-5051’의 임상 2상 시험 중 용량 확장 연구인 파트B에서 일부 환자들에게서 중증 저마그네슘혈증 부작용이 발견되자 FDA는 해당 임상 시험에 부분 보류 결정을 내렸다.

FDA는 9월 6일(현지 시간), ‘SRP-5051’의 부분 임상 보류 조치를 해제했지만, 최근 다른 임상 연구에서도 우려할 만한 부작용이 보고되면서 뒤센 근이영양증 치료제에 대한 안전성에 경보음이 켜지고 있다.

이런 부작용은 미국 화이자(Pfizer)도 경험했다. 화이자는 뒤센 근이영양증 환자를 대상으로 자사의 유전자 치료제 후보물질 ‘PF-06939926(fordadistrogene movaparvovec)에 대한 임상 3상 시험을 진행하던 중, 지난해 12월, 같은 약물로 실시되고 있던 임상 1b상 시험에 참여했던 환자가 사망하는 사건이 발생하자 미국 FDA는 모든 임상 시험에 보류 조치를 취한 바 있다. 

이와 관련 업계 전문가들은 안티센스 올리고뉴클레오타이드 기반 약물에 적합한 체내 운반체가 아직까지 개발되지 않아 벌어진 사건이라고 평한 바 있다.

안티센스 올리고뉴클레오타이드는 외부 물질로 인식이 되므로, 체내 주입 시 면역 반응을 유도할 수 있고, 주사 부위 염증 반응 등의 부작용을 흔하게 발생시킨다. 사렙타와 화이자 약물은 모두 체내 침투에 용이한 바이러스 껍질인 아데노부속바이러스(AAV) 벡터를 사용하여 수정된 유전자를 전달한다. 하지만, 현재까지 보고된 중증 이상반응은 일종의 T세포 매개 면역 반응과 관련이 있는 것으로 나타났다.

 

펩젠 ‘PGN-EDO51’, 1상서 우수한 효능 및 안전성 입증

뒤센 근이영양증 치료제의 부작용에 대한 우려가 커지고 있는 가운데, 미국 펩젠(PepGen)은 28일(현지 시간), 자사의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 기반 약물 ‘PGN-EDO51’이 임상 1상 시험에서 우수한 효능과 안전성을 입증했다고 밝히며 눈길을 끈다.

‘PGN-EDO51’은 엑손 51을 건너뛰는 안티센스 올리고뉴클레오타이드 기반 유전자 치료제다. 회사 측에 따르면 영장류 대상 전임상 시험에서 기존 치료제 대비 더 높은 엑손 스키핑 효율을 보였다.

해당 임상 시험은 32명의 건강한 성인을 대상으로 ‘PGN-EDO51’의 안전성 및 내약성을 평가하는 단일 상승 용량(SAD) 연구였다. 시험에서 참여자들은 28일간 ‘PGN-EDO51’의 10mg/kg 및 15mg/kg을 투여 받았다.

그 결과, ‘PGN-EDO51’ 10mg/kg 및 15mg/kg의 엑손 51 스키핑 효율은 각각 1.4% 및 2.0%였는데, 이는 사렙타가 건강한 성인 대상 ‘SRP-5051’ 20mg/kg 단일 용량을 평가한 임상 결과 0.2% 미만의 엑손 스키핑 효율을 확보한 것에 비하면 더 높은 수준의 효능을 입증한 셈이다.

주목할 만한 부분은 ‘PGN-EDO51’의 안전성이었다. 모든 시험 참가자가 중단 없이 연구를 완료했으며, 치료로 인한 이상반응은 경미한 수준이었다. ‘PGN-EDO51’의 10mg/kg 용량에서 1등급 경도 이상반응이 관찰됐다. ‘PGN-EDO51’ 15mg/kg의 경우, 신장 기능 이상을 표시하는 바이오마커에 일시적인 변화가 있었지만, 생명을 위협할 수준의 이상반응은 아니었다. 15mg/kg 용량군 중 2명은 저마그네슘혈증이 발생했지만, 경미한 수준으로 중재 치료가 필요하지 않았다.

이날 제임스 맥아서(James McArthur) 펩젠 최고경영자는 “매우 높은 수준의 엑손 스키핑 효율이 관찰된 사실을 발표할 수 있어 기쁘다”며 “다음 임상 단계를 신속하게 진행하여 미충족 의료 수요로 고통받고 있는 환자들에게 혁신적인 치료 옵션을 제공할 것”이라고 말했다.

펩젠은 향후 개최되는 학술회의에서 이번 1상 연구의 최종 데이터를 발표할 것이며, 내년 상반기에 ‘PGN-EDO51’의 다중 상승 용량 임상 시험 개시를 추진한다는 계획이다.


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