[헬스코리아뉴스 / 임도이] 글로벌 시장조사 전문기관 이벨류에이트 밴티지(Evaluate Vantage)가 올해 승인을 예상한 글로벌 유망 신약 탑 10 중, 6개 약물이 6월말 현재 미국 FDA(식품의약국)의 승인을 얻은 것으로 나타났다.

이벨류에이트 밴티지(Evaluate Vantage)는 지난해 12월 ‘Evaluate Vantage’s 2022 Preview’ 보고서에서 현재 개발 중이거나 개발이 완료된 신약 가운데, 오는 2026년 전 세계 매출액 상위 10위를 기록할 것으로 예상되는 신약 후보 명단을 발표한 바 있다. 하지만 올해 3월, 기존 목록 중 1위와 3위에 있던 일라이 릴리(Eli Lilly)의 알츠하이머 신약 후보 '도나네맙'(Donanemab)과 로슈(Roche)의 알츠하이머 신약 후보 '간터네루맙'(Gantenerumab)을 명단에서 제외했다.

바이오젠(Biogen)이 개발해 지난해 6월 7일(현지시간) 미국 FDA의 승인을 받은 '에듀헬름'(Aduhelm, 성분명: 아두카누맙·aducanumab)의 여파 때문이다. 에듀헬름은 자문위원회의 만장일치 승인 반대에도 불구하고 FDA가 승인을 강행한 약물로, 약효와 안전성 논란이 불거지면서 사실상 시장에서 철수했다. 

이벨류에이트 밴티지는 '도나네맙'(Donanemab)과 '간터네루맙'(Gantenerumab) 역시 이런 문제에서 자유롭지 못하다고 판단했다. 이를 방증하듯 일라이 릴리(Eli Lilly)와 로슈(Roche)는 자사의 알츠하이머 치료제 후보 물질에 대한 신속승인 신청 계획을 철회하고 더 큰 규모의 임상시험을 진행하고 있다. 임상 중간결과는 내년에 공개할 예정이다.

대신 이벨류에이트 밴티지는 기존 1위 자리에 ▲일라이 릴리(Eli Lilly)의 성인 제2형 당뇨병치료제 '티르제파타이드'(Tirzepatide, 제품명: 마운자로·Mounjaro)를, 3위 자리에는 ▲로슈(Roche)의 신생혈관성 또는 습식 노인성 황반변성(nAMD/wAMD) 및 당뇨병성 황반부종(DME) 치료제 '파리시맙-스보아'(Faricimab-svoa, 제품명: 바이스모·Vabysmo)를 올렸다. 제품은 바뀌었지만, 회사 순위는 변동이 없었다.

 

흥미로운 것은 릴리(Eli Lilly)의 당뇨∙비만 치료제 '마운자로'(Mounjaro)다. 이 약물은 당초 명단에서는 2위 였으나 새로운 명단에서 향후 매출액 1위가 될 것으로 전망됐다. 보고서는 올해 5월 FDA의 승인을 받은 '마운자로'(Mounjaro)가 지난해 6월 FDA를 통과한 노보 노디스크(Novo Nordisk)의 비만치료제 ‘위고비’(Wegovy, 성분명: 세마글루타이드·semaglutide)와 함께 세계 비만 시장의 블록버스터가 될 것으로 예상했다. '마운자로'(Mounjaro)의 오는 2026년 예상 최대 매출액은 연간 54억 달러(한화 약 7조 원)에 달한다. 

이밖에 TG 테라퓨틱스(TG Therapeutics)의 다발성 경화증 치료제 후보 '우블리턱시맙'(Ublituximab), 길리어드(Gilead)의 HIV 치료제 후보 '레나카파비르'(Lenacapavir), 노바티스(Novartis)의 방사성 리간드 치료제 '플루빅토'(Pluvicto)도 기존 명단에는 없었지만, 새로운 목록에서 모습을 드러냈다.

이들 유망신약 가운데 올해 6월말 현재 미국 FDA의 승인을 받은 신약은 ①로슈(Roche)의 신생혈관성 또는 습식 노인성 황반변성(nAMD/wAMD) 및 당뇨병성 황반부종(DME) 치료제 '파리시맙-스보아'(Faricimab-svoa, 제품명: 바이스모·Vabysmo, 2022년 1월 28일), ②존슨앤존슨/레전드 바이오테크(J&J/Legend Biotech)의 다발성골수종치료제 '시타-셀'(Cita-cel, 제품명: 카빅티·Carvykti, 2022년 2월 28일), ③노바티스(Novartis)의 PSMA 양성 전이성 거세저항성전립선암(mCRPC) 치료제 'Lu-PSMA-617'(제품명: 플루빅토·Pluvicto, 2022년 3월 23일), ④BMS의 폐쇄성 비후성 심근병증 치료제 '마바캄텐'(Mavacamten, 제품명: 캠지오스·Camzyos, 2022년 4월 28일), ⑤일라이 릴리(Eli Lilly)의 성인 제2형 당뇨병치료제 '티르제파타이드'(Tirzepatide, 제품명: 마운자로·Mounjaro, 2022년 5월 13일), ⑥앨라일람(Alnylam)의 아밀로이드 트랜스티레틴 아밀로이드증 치료제 '부트리시란'(Vutrisiran, 제품명: 앰부트라·Amvuttra, 2022년 6월 13일) 등 6개 약물이다.

 

이 가운데 첫 전립선암 방사성 리간드 치료제로 주목받았던 노바티스의 '플루빅토'(Pluvicto)는 FDA의 승인에도 불구하고 생산과정상의 문제가 발생, 현재 제조가 중단된 상태이다.

길리어드(Gilead)의 장기지속형 HIV-1 치료제 '레나카파비르'(Lenacapavir)는 올해 2월 28일 FDA에 의해 승인이 거절됐다. 이 약물은 6개월마다 투여되는 유일한 HIV 치료제 후보로, 유리 바이알 문제가 불거지면서 FDA로부터 최종 보완요구서를 받았다. 때문에 올해 안에 다시 FDA의 승인을 받기는 힘들 것이란 전망에 무게가 실린다.

BMS의 건선 치료제 후보 '듀크라바시티닙'(Deucravacitinib)는 지난해 12월, FDA가 시행한 JAK 저해제에 대한 안전성 주의 조치로 인해 올해 9월로 예정된 승인여부가 불투명한 상황이다. TG 테라퓨틱스(TG Therapeutics)의 다발성 경화증 치료제 후보 '우블리턱시맙'(Ublituximab)은 추가자료 심사를 위해 FDA 승인 일정이 12월 말로 연기됐다.

이들 유망 신약 후보 중 아직까지 유럽의약품청(EMA)의 승인을 받은 약물은 없다. EMA 승인은 모두 하반기로 예정돼 있는데, 유일하게 존슨앤존슨/레전드 바이오테크(J&J/Legend Biotech)의 다발성골수종치료제 '시타-셀(Cita-cel)이 올해 3월 25일 EMA의 승인 권고를 받았다. 올해 2월 FDA의 승인과 함께 세계 최대 시장 2곳에서의 출시를 앞두고 있는 유일한 약물이 된 셈이다. 

[2022년 현재 글로벌 유망신약 TOP10] (자료: Evaluate Vantage, The biggest launches of 2022: a reboot)

순위	성분명	제품명	제약사	적응증	모델리티	2026년 예상매출액(USD)	FDA/EMA 승인 결과
1	Tirzepatide	Mounjaro	Eli Lilly	성인 제 2형 당뇨 치료제	GLP-1/GIP 2중 작용제	5.4 billion	FDA 승인(2022.5.13.) EMA 예정(2022년 중순)
2	Vutrisiran	Amvuttra	Alnylam	아밀로이드 트랜스티레틴 아밀로이드증	RNAi 치료제	1.8 billion	FDA 승인(2022.6.13.) EMA 예정(2022년 4분기)
3	Faricimab-svoa	Vabysmo	Roche	신생혈관성 또는 습식 노인성 황반변성(nAMD/wAMD) 및 당뇨병성 황반부종(DME)	VEGF-A x ANG 2 이중항체	1.8 billion	FDA 승인(2022.1.28.) EMA 예정(미정)
4	Cita-cel	Carvykti	J&J/Legend Biotech	다발성 골수종	BCMA CAR-T	1.7 billion	FDA 승인(2022.2.28.) EMA 승인 권고(2022.3.25)
5	Adagrasib	-	Mirati Therapeutics	비소세포폐암	KRAS G12C 저해제	1.7 billion	FDA 예정(2022년 하반기)
6	Mavacamten	Camzyos	Bristol Myers Squibb	폐쇄성 비후성심근병증	미오신 저해제	1.7 billion	FDA 승인(2022.04.28.) EMA 예정(2022년 하반기)
7	Deucravacitinib	-	Bristol Myers Squibb	건선, 자가면역질환	Tyk2 저해제	1.7 billion	FDA 예정(2022.9.10.)
8	Ublituximab	-	TG Therapeutics	다발성 경화증	CD20 항체	1.6 billion	FDA 예정 (2022.12.28.)
9	Lenacapavir	-	Gilead	장기지속형 HIV-1	캡시드 저해제	877 million	FDA 거절 (2022.2.28.) EMA 예정(2022년 하반기)
10	Lu-PSMA-617	Pluvicto	Novartis	PSMA 양성 전이성 거세저항성전립선암(mCRPC)	Lu라벨 방사성 리간드 치료제 (RLT)	851 million	FDA 승인 (2022.3.23.) EMA 예정(2022년 하반기)

이벨류에이트 밴티지는 기존 목록 중 1위와 3위를 차지하고 있던 치매 신약 후보들이 제외되면서 이들 10대 약물의 오는 2026년 예상 합계 매출액도 기존의 269억 달러(한화 약 35조 원)에서 191억 달러(한화 약 25조 원)로 조정했다. 당초보다 78억 달러(10조 원)가 줄어든 수치다. 

 

한편, 국가신약개발사업단은 최근 이벨류에이트 밴티지(Evaluate Vantage)의 ‘Evaluate Vantage’s 2022 Preview’를 토대로 글로벌 10대 유망 신약 최신 현황을 새롭게 정리했다. 아래는 국가신약개발사업단이 올해 6월과 7월, 2회에 걸쳐 공개한 '2022년 승인 신약 기대주 TOP 10' 이다.  

1. Mounjaro (Eli Lilly)

기존 1위였던 알츠하이머 치료제 후보 Donanemab(Eli Lilly)가 명단에서 사라졌음에도 Eli Lilly는 당뇨 치료제로 여전히 새로운 목록의 1위를 차지하였다. 당뇨는 알츠하이머병에 비해 Eli Lilly가 더 확고하게 시장 확보를 하고 있는 영역이다. Mounjaro가 올해 5월 성인 제2형 당뇨 치료제로 FDA의 승인을 받음으로써 Eli Lilly는 라이벌인 Novo Nordisk와 당뇨∙비만 치료제 시장에서 정면 대결을 하게 되었다. Mounjaro는 처음으로 FDA 승인을 받은 GIP/GLP-1 이중작용제로서 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 5개의 임상 3상에서 위약뿐만 아니라 기존 당뇨병 치료제와 비교해서도 높은 효능을 보여주었다. 위약군을 대상으로 진행한 단일 투약(15mg) 연구와 Mounjaro와 장기지속형 인슐린의 병용요법에서 Mounjaro 투약군은 위약군 대비 당화혈색소(HbA1c) 레벨이 각각 1.6%와 1.5% 감소하였다. 기존 치료제와 비교한 임상에서는 Novo Nordisk의 GLP-1 블록버스터 의약품 Ozempic(1mg)와 대비해서도 HbA1c 레벨이 0.5% 더 감소하였으며, 장기 지속형 인슐린인 Tresiba와 Insulin glargine에 비해서도 각각 1% 더 감소하였다.

더불어 Mounjaro는 당뇨병이 없는 비만 환자들을 대상으로 한 임상 3상에서도 Novo Nordisk의 비만 치료제인 Wegovy의 체중 감량 수치(15%)를 넘어선 체중 감량 수치(최대22.5%)를 보이며 체중 감소 효과를 입증하였다. 지금까지 20%가 넘는 체중 감량을 보인 비만치료제가 없다는 점을 고려했을 때 향후 비만 치료제 시장에 대한 기대감을 주는 지표가 되는 셈이다. Wegovy는 Ozempic의 고농도 비만 치료제 버전으로 지난해 6월 FDA 허가를 획득한 후 올해 1분기에만 전 세계 약 2억 달러의 매출을 기록하였으며 Novo Nordisk는 2025년까지 Wegovy의 예상 매출을 37억 달러로 상향조정하였다.

그러나 업계는 Mounjaro의 경쟁력에 의구심을 표하고 있다. Novo Nordisk가 Ozempic(1mg)보다 유의미한 개선 효과를 보이는 Ozempic(2mg)을 제2형 당뇨병 적응증으로 올해 1월 FDA에 승인 신청을 하였고, Mounjaro의 위장관의 이상반응으로 인한 임상시험 중단 비율이 Ozempic에 비해 최대 2배 이상 높기 때문이다.

Eli Lilly는 Novo Nordisk처럼 Mounjaro의 브랜드명을 당뇨병과 비만으로 구분하여 별개로 마케팅하는 아이디어를 고려하고 있는 것으로 알려졌으며, Mounjaro의 비만 치료제 버전을 허가받기 위해 FDA와 일정을 조율 중이라고 밝혔다.

2. Vutrisiran (Alnylam)

RNAi 분야에서 부동의 1위를 기록하고 있는 Alnylam는 ATTR 아밀로이드 다발신경병증(ATTR-PN) RNAi 치료제인 Onpattro(Alnylam)의 장기 지속형 약물인 Vutrisiran의 FDA 승인을 앞두고 있다. Onpattro은 투약 간격이 3주 단위인 것에 반해 Vutrisiran은 3개월에 1회씩 연 4회 피하투여(SC)하는 방식이기 때문에 환자들의 투여 편의성이 개선될 것으로 높은 기대를 사고 있다. ATTR-PN 환자를 대상으로 한 임상 3상의 18개월 장기 추적 결과 Vutrisiran은 모든 임상종결점을 충족시킨 긍정적인 결과를 보였다. 혈액 내 TTR(transthyretin) 단백질 수치와 심장기능 마커인 NT-proBNP가 위약군보다 유의미하게 감소하였으며, 심박출량(cardiac output)과 좌심실 확장기 용적(LV end diastolic volume) 등도 유의미하게 개선된 결과를 보였다. 또한 대조약물로 쓰인 Onpattro와 비교해 혈액 내 TTR 단백질 감소정도에서 비열등성(non-inferiority)을 보였으며, 18개월 차 분석까지 TTR 단백질 수치 감소가 지속되며 평균 88% 감소한 결과를 보였다. 그러나 애초에 4월로 예상되었던 Vutrisiran의 FDA 승인 일정은 2차 포장 및 라벨링 시설 검사 연장을 이유로 3개월 연기되었다. Alnylam은 그 외에 임상결과에 대한 추가 데이터 요청은 없었으며, 위탁생산하는 단순 포장과 라벨링 단계의 생산시설 내용을 포함하여 수정된 승인 신청서를 다시 제출했다고 밝혔다.

ATTR의 다른 형태로써 심장에 문제를 일으키는 ATTR 아밀로이드 심근병(ATTR-CM)은 AATR-PN보다 4~6배 더 큰 시장을 가지고 있다. Alnylam은 ATTR-CM에서 당사의 RNAi 치료제의 효과를 알아보기 위해 ATTR-CM 환자들을 대상으로 한 Onpattro의 임상 3상과 Vutristiran의 임상 3상을 진행 중이며 이 임상시험들의 결과는 각각 2022년 6월과 2024년에 발표될 예정이다. 현재 ATTR-CM 치료제 중 가장 큰 시장을 차지하고 있는 것은 2019년에 FDA 승인을 받은 Vyndaqel/Vyndamax(Pfizer)로 2021년에는 전 세계적으로 20억 달러의 매출을 올렸으며 아직 ATTR_PN를 적응증으로는 승인되지 않았다. 그 외에 Ionis의 Tegsedi도 일부 ATTR 시장 점유율을 확보하고 있는 상태이다. AstraZeneca 또한 Tegsedi의 후속 약물인 eplontersen와 Neurimmune의 ATTR-CM 항체 후보물질인 NI006을 각각 36억 달러와 7.6억 달러에 사들이며 아밀로이드증 파이프라인을 강화하고 있다.

3. Vabysmo (Roche)

Vabysmo은 2022년 1월 FDA로부터 신생 혈관성/습성 노인성 황반변성(nAMD 또는 wAMD)과 당뇨성 황반부종(DME) 치료제로 승인받은 첫 안과질환 이중항체(VEGF-A x Ang-2) 의약품이다. 다수의 망막 관련 시력손상 질환의 경우 혈관내피성장인자-A(VEGF-A)와 안지오포이에틴-2(Ang-2)의 발현율이 질환을 악화시키고 혈관을 불안정하게 만들어 새로운 혈관누출과 염증을 늘린다. Vabysmo는 이 두 인자를 중화시킴으로써 망막질환과 연관된 두 질병 경로를 표적으로 삼고 억제하며 약물의 전신노출과 염증 부작용 우려를 줄이기 위해 항체의 Fc영역을 변형하였다.

Vabysmo는 환자의 해부학적 평가 및 시력 결과에 따라 최초 4회 동안 4주에 1회 투여한 이후 최대 4개월 간격으로 투여하게 된다. Vabysmo는 안과질환 블록버스터 의약품인 Eylea(Regeneron)과 맞붙을 예정인데, Eylea의 투약 간격이 8주 또는 12주인 것을 고려하면 투약 기간 면에서 Vabysmo가 경쟁력을 가질 수 있을 것으로 보인다. 승인의 근거가 된 것으로 보이는 임상 3상 데이터에 따르면 Vabysmo를 투여받은 환자의 시력 향상은 8주에 한번 Eylea를 투여받은 환자와 비슷했다. 하지만 Vabysmo의 안구 부작용을 겪은 환자들이 Eylea에 비해 더 높았고, pre-filled 주사기가 나오지 않은 상황이라 Eylea에 비해 뚜렷한 이익이 있다고 보기에는 부족하다는 지적도 있다.

또한 이 시장은 올해를 기점으로 치열한 경쟁이 시작될 전망이다. 올해 초, Roche의 블록버스터 노인성 황반변성 및 당뇨병성 황반부종 치료제 Lucentis의 특허가 만료되며 Lecentis의 바이오시밀러들이 시장에 진입할 예정이기 때문이다. 오는 6월 삼성바이오에피스가 미국에서 Lucentis에 대해 승인된 최초의 바이오시밀러인 Byooviz를 시판할 예정이며 뒤를 이어 진입이 예상되는 다양한 바이오시밀러와의 경쟁으로 오리지널 제품들의 매출이 크게 감소할 것으로 예상된다. 신약 측면에서도 연 2회 충전하는 Lucentis의 임플란트형 약물 Susvimo(Roche)가 작년 10월 FDA 시판허가를 받고, 연 1회 투여 유전자 치료제인 RGX-314(Regenxbio/AbbVie)의 임상 2상에서 긍정적인 치료 효능을 보이는 등 한동안 안과질환 치료제 시장 경쟁이 뜨거울 예정이다.

4. Carvykti (J&J/Legend Biotech)

Carvykti(Cita-cel)는 2017년 Legend Biotech이 전체 반응율(ORR) 100%의 임상 2상 초기 데이터를 발표하며 큰 관심을 얻은 후, 같은 해 12월 Janssen이 3.5억 달러의 계약금으로 전 세계 권리를 확보한지 5년 만인 2022년 2월에 FDA의 승인을 받았다. BCMA CAR-T 치료제인 Carvykti는 이전에 프로테아좀 저해제, 면역조절제제(IMiDs), CD38 항체를 포함한 4개 요법 이상의 치료를 받은 전력이 있는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종(RRMM) 환자를 대상으로 시판허가를 받았으며 이로 인해 J&J는 세포치료제 분야에 첫 발을 내딛게 되었다. FDA는 당초 작년 11월에 Carvykti의 FDA 승인 여부를 결정할 예정이었으나 제출된 데이터에 포함된 새로운 분석법 검토를 위하여 검토기간을 3개월 연장한 후, 올해 2월 승인하였다. Carvykti는 FDA 승인을 받은 두번째 BCMA CAR-T로, 이미 BMS와 2 Seventy bio가 1년 앞서 Abecma를 출시했다. 그럼에도 Carvykti는 경쟁력이 있는 것으로 보인다.

이번 승인은 암이 재발했거나 적어도 3개 약물에 내성을 가진 다발성 골수종 환자 대상의 임상 1b/2상 결과를 기반으로 한 것으로 보인다. Carvykti를 투여받은 환자군은 치료 후 18개월 장기 추적 결과에서 ORR 98%와 엄격한 완전관해율(sCR, 78%)를 보였다. 더 나아가 지난해 말에 발표한 2년 장기 추적 결과에서도 ORR 98%, sCR 83%로 여전히 높은 반응률의 지속성과 임상시험에 참여한 환자의 61%가 질환 진행 없이 생존한 것을 보고하였다. 이와 같은 임상 결과를 바탕으로 Carvykti는 경쟁 약물인 Abecma의 임상결과(15개월 추적기간 시점의 ORR 72%, 이 중 sCR이 28%)에 비해 더 우수하다는 평가를 받으며 후발주자임에도 장기 효능에 있어서는 경쟁우위에 있다고 판단된다. 그러나 Carvykti는 치료 환자들의 95%가 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 겪었고, 21%가 면역효과세포 관련 신경독성 증후군(ICANS)을 겪는 등 부작용이 발생할 확률이 높게 나타났다.

현재 Carvykti는 초기 다발성 골수종 치료제로의 확장을 위해 임상 시험을 진행 중이다. 1-3개의 약물을 복용한 전력이 있는 여러 골수종 환자들에게 흔히 사용되는 치료 요법 두 가지와 비교하는 임상 3상을 진행 중이며 빠르면 연말쯤 결과를 보고할 예정이다. 또한 J&J와 Legend Biotech는 경쟁 약물인 Abecma가 공급에 문제가 생겼던 점을 고려하여 공급의 장기적 안전성과 신뢰성의 담보를 위해 자체 제조를 도입하기로 결정하며 2022년 말이나 2023년 초까지 충분한 생산 능력을 갖추는 것을 목표로 하고 있다.

5. Adagrasib (Mirati Therapeutics)

KRAS 표적 항암제 시장 선점을 위해 Amgen과 치열한 경쟁을 벌이고 있는 Mirati Therapeutics는 지난해에 FDA 승인을 받은 경쟁 약물인 Amgen의 Lumakras를 바짝 추격하기 위해 당초 오는 2분기 승인을 목표로 하여 FDA에 Adagrasib의 우선 심사(Priority Review)를 신청하였다. 하지만 FDA는 이를 통상적으로 약 10개월이 소요되는 일반 심사(Standard Review)로 접수하여 허가 절차를 진행하고 있다. Lumakras가 우선 심사로 접수되어 조건부 가속 승인을 받기까지 불과 3개월 남짓 걸린 것에 비해 Adagrasib의 허가 결정이 올 연말로 미루어짐으로써 두 라이벌의 격차는 더 벌어지게 되었다. Mirati Therapeutics에 따르면 FDA는 구체적인 입장을 밝히지는 않았지만 허가 결정 이전에 자문위원회를 열 계획은 없는 것으로 알려져 데이터상의 이견이 있는 것은 아닌 것으로 여겨진다.

FDA가 Adagrasib을 일반 심사로 분류한 주요 이유는 이미 시장에 Adagrasib과 타겟 및 적응증 등에서 유사점이 많은 Lumakras라는 치료 옵션이 있다는 것, 그리고 올해 4월 발표된 Lumakras의 임상 3상의 2년 장기 추적 결과가 매우 긍정적이라는 것이다. 다만 Adagrasib은 Best-in-class 전략을 내세우는 만큼 KRAS 변이 대장암과 췌장암, 위장관암 등을 적응증으로 한 단일 투여뿐 아니라 폐암 PD-1 병용투여에서도 효능으로 Lumakras보다 앞서고 있다는 평가를 받았었다.

그러나 올해 ASCO에서 발표한 중앙값 12.9개월의 장기 추적 결과에 따르면 Adagrasib는 대체적으로 Lumakras와 비슷한 효과를 보였다. Adagrasib의 ORR은 43%, 질병통제율(DCR)은 80%, 반응기간 중앙값(DOR)은 8.5개월, 무진행생존(PFS) 중앙값은 6.5개월로 나타났다. 직접적인 비교는 어렵겠지만 Lumakras의 2년 장기 추적 결과에서 ORR은 40.7%, DCR은 83.7%, DOR은 12.3개월, PFS 중앙값 6.3개월인 것과 비교하면 효능이 비슷하며 지속성 측면에서는 오히려 떨어졌다. 오히려 Adagrasib은 부작용 측면에서 약점을 가지고 있다. Adagrasib은 환자의 43%가 3등급 또는 4등급 이상의 이상반응을 나타냈고 2명의 환자가 폐출혈과 심부전으로 사망하였으며 Lumakras보다 더 높은 치료 중단률(Adagrasib: 7%, Lumakras: 0.6%)을 보고하였다.

후발주자들의 추격 또한 매섭다. Novartis의 KRAS 저해제가 Lumakras나 Adagrasib보다 더 좋은 ORR을 보이는 임상 1b상 결과를 발표하였고 그 외에도 Roche, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly 등의 후발 주자들도 KRAS 표적 항암제 임상 1상을 진행하며 선두그룹의 뒤를 쫓고 있다.

6. Camzyos (Bristol Myers Squibb)

Bristol Myers Squibb(BMS)의 Camzyos는 올해 4월 폐쇄성 비후성 심근증(HCM) 환자를 위한 최초의 의약품으로 FDA 승인을 받았다. Camzyos는 BMS가 2020년 131억 달러에 인수한 MyoKardia의 핵심 연구 프로그램으로 HCM의 기능적 치료와 증상개선을 위해 심장 미오신을 타겟하여 저해하는 경구용 약물이다. 과도한 심장수축, 좌심실 비대 등을 유발하는 미오신-액틴 활성의 교차결합 형성을 억제해 심장 근육 수축성 및 좌심실 비대증을 감소시키는 기전을 가지고 있다. 기존 HCM 환자들에게 사용되어 온 beta-blocker나 항부정맥 치료제의 경우 증상을 완화시킬 뿐이었으나 Camzyos는 HCM의 근원적인 병태생리를 해결하는 최초의 치료제로서 BMS의 주요 심질환 치료제일뿐만 아니라 향후 블록버스터 신약 등극 가능성이 높을 것으로 추정된다. FDA는 당초 올해 1월까지 Camzyos의 승인 여부를 결정할 예정이었으나 위험 평가 및 완화 전략(Risk Evaluation Mitigation Strategy)과 관련된 정보의 충분한 검토를 이유로 기한을 3개월 연장하여 4월에 승인하였다.

FDA의 승인은 심부전심각도 2/3등급에 해당하는 HCM 환자들을 대상으로 한 임상 3상 결과를 기반으로 하였다. 이 임상시험에서 Camzyos 투여군의 37%(45/123명)가 1차 평가지표인 혼합정맥산소분압(pVO2) 1.mL/kg/min 이상 개선 및 NYHA class 개선 달성 또는 NYHA class 악화 없이 pVO2 3.0mL/kg/min 개선을 달성하였다. 위약군의 1차 평가지표 달성 비율은 17%(22/128명)였다. 또한 Camzyos는 2차 평가지표인 운동 후 좌심실유출관 변화, pVO2 변화, NYHA 점수 개선된 환자 비율 등에서도 모두 유의미한 개선을 보였다. 다만 Camzyos의 처방 정보에는 좌심실 박출률(LVEF)를 감소시키고, 수축기 기능장애로 인한 심부전을 유발할 위험에 따른 심부전 위험경고(Boxed WARNING)가 포함된다.

후발주자의 추격은 매섭다. 특히 Camzyos의 대표적인 경쟁 약물인 Cytokinetics사의 aficamten은 2022년 5월 HCM 환자를 대상의 임상 2상의 6개월 장기 추적결과에서 여전히 긍정적인 증상의 개선과 안전성을 보고하였다. 작년 12월에 FDA의 혁신신약 지정(Breakthrough Therapy designation)을 받은 이 약물은 올 하반기에 추가적인 장기 데이터를 공유할 예정이며 임상 3상을 준비중이라고 발표하였다. 다만 aficamten이 아직 임상 단계에 머물러 있어 당분간은 Camzyos가 시장에서 독점적인 지위를 차지할 것으로 전망된다. BMS는 올해 말 비폐쇄성 비후성 심근병증을 적응증으로 한 임상 3상 연구를 시작할 계획이다.

7. Deucravacitinib (Bristol Myers Squibb)

BMS는 본인들이 Amgen에 매각한 Otezla에 대항하기 위해 개발한 건선 치료제 Deucravacitinib의 결과를 기다리고 있다. 지난 2019년 BMS가 Celgene를 인수 당시 미국 연방거래위원회(FTC)가 건선 치료제 독점행위에 대한 문제를 지적하며 인수합병을 지연시키자 BMS는 당시 연구하던 Orencia를 보유하는 것으로 결정하고 Celgene의 Otezla를 Amgen에 134억 달러를 받고 매각하였다. 하지만 Orencia는 정맥주사 또는 피하주사 방식의 약물로서 경구용인 Otezla보다 복용 편의성이 떨어진다는 단점이 부각되었고 BMS는 결국 경구용 건선 치료제인 Deucravacitinib 개발을 진행하였다. Deucravacitinib는 자가면역 질환 치료제로 개발 중인 JAK(Janus kinase) 계열의 첫 TYK2 저해제로 TYK2의 조절 도메인에 결합하여 자가면역 질환의 원인이 되는 IL-23과 IL-12, Interferon 1형의 신호전달을 저해한다. Deucravacitinib는 중등에서 중증 건선 환자를 대상으로 2개의 임상 3상에서 위약뿐만 아니라 Otezla보다 우월한 효능과 안전성을 보여주었다. 현재 이러한 결과를 바탕으로 FDA 승인을 신청한 상태이며 FDA는 9월 10일까지 해당 적응증에 대한 판정을 내릴 예정이다.

반면 주사제는 또 다른 상황이다. 건선 부위 중증도 지수로 측정했을 때, 최소 75%의 피부 증상 완화를 달성한 환자의 비율이 Deucravacitinib는 Novartis의 Cosentyx, Eli Lilly의 Taltz, AbbVie의 Skyrizi와 같은 최신 주사제보다 더 낮은 증상 완화 비율을 보였다. 또한 작년 12월 FDA가 JAK 저해제가 심장질환 및 종양 등의 부작용 발생의 위험이 있다고 인정하며 JAK 저해제의 사용을 제한함에따라 FDA의 안정성 주의 조치가 JAK 계열인 TYK2를 타겟으로 하는 Deucravacitinib에도 미칠 가능성이 있다. 하지만 BMS 측은 Deucravacitinib이 다른 JAK 약물과는 다른 메커니즘을 가진 최초의 약물이라는 점을 강조하며 Deucravacitinib은 임상 시험에서 낮은 혈소판 수, 비정상적인 콜레스테롤 수치 또는 간 기능 장애와 같은 JAK 저해제와 관련된 부작용을 나타내지 않았다고 말했습니다. 그럼에도 불구하고 Deucravacitinib의 안전성을 증명하기 위해서는 장기간의 데이터가 필요할 수도 있는 상황이며 그 때까지 Deucravacitinib는 Otezla에 불응하는 환자들에게만 사용될 가능성이 높아 보인다. 건선 외에도 Deucravacitinib는 궤양성 대장염을 적응증으로 하는 임상 2상이 진행 중이었지만 최근 1차, 2차 평가지표를 달성하지 못했다. 하지만 BMS는 더 고용량의 Deucravacitinib을 사용하여 계속 임상 2상을 진행 중이다. Deucravacitinib는 건선성 관절염을 대상으로 한 2개의 임상 3상도 진행하고 있으며 초기 데이터는 2024년에 나올 것으로 예상된다.

8. Ublituximab (TG Therapeutics)

TG Therapeutics가 Roche와 Novartis가 점유하고 있던 다발성 경화증 시장에 도전장을 던졌다. TG Therapeutics는 CD20 항체 의약품후보물질Ublituximab을 재발성 다발성 경화증을 적응증으로 FDA에 승인신청을 한 상태이다. Ublituximab는 B세포 수를 감소시켜 과다한 면역반응을 억제하는 방식으로 자가면역반응을 저해하는 작용기전를 가진 의약품으로, 피리미딘의 합성을 막아 면역세포의 양을 저하시켜 면역반응을 억제하는 기전을 가진 Sanofi의 Aubagio와 직접비교한 임상 3상에서 더 우수한 효능을 보였다. 이 임상에서 Ublituximab은 Aubagio보다 연간 질병재발률(ARR)을 49~60% 더 감소시키며 1차 종결점을 충족하였으며, 새로운 뇌 병변 감소 및 장애 축적 지연 측면에서도 더 우수한 결과를 보였다.

비슷한 작용기전을 가진 경쟁 CD20 항체 의약품은 Roche의 Ocrevus, 그리고 Norvatis의 Kesimpta가 있다. 이 두 의약품은 이미 각각 2017년과 2020년에 FDA의 승인을 받았다. 특히 Ocrevus는 현재 다발성 경화증에서 제일 높은 시장점유율을 보이는 블록버스터 의약품으로 2021년 매출은 약 56억달러였다. 그럼에도 Ublituximab는 환자의 편의성에서 경쟁력을 가질 것으로 보인다. Ocrevus은 첫 투약 후 6개월에 한번 2시간 투여가 필요한 반면 Ublituximab은 그 절반의 시간인 1시간동안 정맥주사로 투여한다.

기존에 9월 말로 예정되었던 Ublituximab의 FDA 승인 일정은 12월 말로 연기되었다. TG Therapeutics는 심사기간이 연장된 이유를 구체적으로 밝히지는 않았으나 FDA가 주요 수정 사항으로 요청한 추가자료의 검토를 위함이라고 발표했다. 회사는 앞서 승인된 Ocrevus와 Kesimpta 또한 승인 전 FDA의 검토 연장을 거쳤었고 Ublituximab의 사업화 계획이 내년 초로 예정되어 있어 큰 타격은 없다는 입장이다.

한편, 올해 말 예정인 Ublituximab의 FDA 승인여부는 TG Therapeutics의 사업 방향에 큰 영향을 미칠 것으로 보인다. 지난 4월 TG Therapeutics는 림프구성백혈병(CLL) 환자를 대상으로 PI3Kδ/CK1ε 저해제 Ukoniq과 Ublituximab의 병용투여 중이던 임상 3상에서 사망률이 증가한 경향을 확인 후 Ukoniq의 판매를 중단하며 추가 적응증에 대한 허가 신청을 자진철회하였다. 당시 TG Therapeutics는 자가면역 파이프라인에 더 집중하겠다고 밝혔는데 만약 Ublituximab이 승인을 받지 못할 경우 TG Therapeutics는 새로운 핵심 물질을 찾아야하는 상황이다.

9. Lenacapavir (Gilead)

Gilead는 오랫동안 HIV(Human Immunodeficiency Virus) 치료제 시장에서 독보적인 위치를 차지해왔다. Gilead는 HIV 치료제 시장 점유율 1위로 2021년 86억 달러의 매출을 기록한 Biktarvy를 포함, 작년에만 160억 달러 이상의 글로벌 매출을 달성했다. 이러한 선도적인 위치에도 불구하고 Gilead는 지속적으로 혁신적인 HIV 치료제들을 개발하고 있는데, Lenacapavir는 Gilead가 생각하는 가장 가치 있는 자산 중 하나이며 FDA로부터 혁신신약 지정(Breakthrough Therapy Designation)을 받은 치료제 후보이다. Lenacapavir는 6개월에 한번 투여하는 장기지속형 HIV-1 캡시드(capsid) 저해제로 HIV 바이러스의 유전 물질을 보호하는 캡시드 단백질의 활동을 방해함으로써 바이러스 복제를 저해하는 효과가 있다. 다제내성(multidrug-resistant, MDR) HIV 환자들을 대상으로 진행한 임상 2/3상을 진행한 결과, Lenacapavir를 다른 항-레트로바이러스 치료제들과 병용했을 때 전체 환자의 80%는 체내 바이러스 양이 ‘연구실에서 감지가 불가한 수준(undetectable by laboratory testing)’까지 줄어든 것으로 나타났다.

Gilead는 지난해 6월 FDA에 신청서를 제출하였지만 올해 안에 FDA의 승인은 힘들 것으로 보인다. Lenacapavir는 경구형과 주사제형이 각각 개발되는데, FDA는 지난해 12월 borosilicate 유리 바이알(vial)에 포장되는 주사제형 Lenacapavir에 대하여 이 바이알이 Lenacapavir에 노출될 경우 해당 혼합물에 미세 유리입자가 형성될 위험이 높다고 판단하여 주사제형 Lenacapavir를 사용한 Gilead의 HIV 임상 10건에 대해 일제히 임상중단 명령을 내렸다. 그리고 지난 3월에는 동일한 문제에 대하여 현 상태에서는 중대 결격사유가 있어 허가할 수 없음을 뜻하는 최종 보완요구서(Complete Response Letter, CRL)을 발송했다.

비록 일정이 지연되었으나 FDA 승인을 위한 Gilead의 노력은 계속 이어지고 있다. 지난 5월, FDA는 Gilead가 새로 제출한 aluminosilicate glass로 만든 대체 바이알과 Lenacapavir 주사의 보관 및 호환성에 대한 종합 계획과 데이터를 검토한 후 Lenacapavir의 임상중단 명령을 해제하였다. 이에 주사제형 Lenacapavir를 평가하는 모든 임상 연구 활동들이 재개될 여정이며, Gilead 측은 실무진들과 협력하여 최대한 빠르게 Lenacapavir의 임상 프로그램을 완전히 재개할 것이라고 밝혔다. 나아가, FDA로부터 수령한 최종 보완요구서에 대한 보완자료를 지난 6월 말 제출하고 심사 재개를 신청하였다.

글로벌 투자은행인 RBC Capital Markets의 분석가들은 궁극적으로 Lenacapavir가 FDA 승인을 받을 수 있을 것으로 예상하며 Lenacapavir가 다양한 병용요법에 활용되며 Gilead의 HIV 치료제 파이프라인의 근간이 되어 연간 최고 매출이 40억 달러를 넘을 것이라 추정한다.

10. Pluvicto (Novartis)

Pluvicto는 전립선암에서 주로 발현하는 PSMA(Prostate-specific Membrane Antigen)을 타겟으로 하는 첫 방사성의약품으로 2021년 3월 PSMA 양성 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 치료제로 FDA 승인을 받았다. Pluvicto는 Novartis가 지난 2018년 Endocyte를 21억 달러에 인수하며 확보한 핵심 자산으로 Novartis가 FDA에서 승인을 받은 두번째 항암 방사성의약품이다. 방사성의약품은 세포, 유전자 치료제 및 RNA의약품과 함께 Novartis의 핵심 첨단 기술 플랫폼들 중 하나로 Novartis는 2017년 Advanced Accelerator Applications 인수 이후 꾸준히 방사성의약품에 관심을 가져왔다. Pluvicto는 치료용 방사성동위원소(Radio-isotope)인 Lutetium-177와 특정 세포를 표적할 수 있는 리간드가 결합된 의약품으로 리간드가 종양세포에서 발현되는 항원과 결합하면 Lutetium이 작용해 암세포를 사멸시킨다.

이번 승인은 호르몬요법 및 화학요법으로 치료받은 적 있는 PMCA 양성 mCRPC 환자를 대상으로 진행한 임상 3상 결과를 기반으로 하였다. 이 임상에서 Pluvicto는 표준치료법 대비 전체생존기간(OS) 및 방사선학적 무진행 생존기간(rPFS)에서 우수한 치료 효과를 보였다. Pluvicto 투여군의 OS 중앙값은 15.3개월로 표준치료법의 OS 중앙값(11.3개월) 대비 38% 개선효과를 보였으며, rPFS 중앙값 또한 Pluvicto 투여군은 8.7개월로 나타나 표준치료법(3.4개월)에 비해 2.5배 높은 수치를 보고하였다.

Pluvicto는 고지혈증 치료제 Leqvio와 함께 향후 몇 년간 Novartis 포트폴리오의 핵심 자산으로써 현금 창출 역할을 할 것이라 기대되지만, 시간이 좀 걸릴 것으로 보인다. 방사성의약품의 경우 저분자나 바이오 의약품보다 제조하기가 더 복잡한 것으로 알려져 있으며 Pluvicto도 대규모 생산 문제로 어려움을 겪고 있다. Pluvicto는 FDA 허가를 받은지 6주만인 지난 5월부터 생산과정에서 잠재적인 품질 이슈가 확인되어 생산을 일시 중단하였다. 더불어, Pluvicto의 적응증 확대를 위해 진행 중이던 다수의 글로벌 임상들의 환자 스크리닝 및 등록도 일시 중단되었다. 이는 Pl화학요법 없이 호르몬요법 치료만을 받은 mCRPC 환자를 대상으로 한 임상 3상과, 호르몬에 민감한 질환을 대상으로 한 임상들로 이 임상들이 재개하여 성공할 경우 Pluvicto의 잠재적 환자군은 현재보다 3~4배 더 늘어날 것으로 예상된다.