노화의 시계 피할 수 있을까? ... 관련 약물 개발 활발
노화의 시계 피할 수 있을까? ... 관련 약물 개발 활발
여러 노화 치료법 동물 모델서 효능 입증 ... 인간 적용 위한 연구 필요

라파마이신·메트포르민으로 생물학적 노화 메커니즘 조절 개발 연구

신체 내 노화 세포 제거하는 세놀리틱 개발도 활발 ... 46개 약물 확인
  • 박민주
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2022.05.25 15:44
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노인 노년 외로움 우울증
[사진=헬스코리아뉴스 D/B]

[헬스코리아뉴스 / 박민주] 비단 인간뿐만 아니라, 모든 생명체는 늙게 되면 각종 질병과 싸우다 생을 마감하게 된다. 장수를 꿈꾸는 인간들에게 항노화 약물이 최대 관심사로 떠오르는 이유다. 

25일 한국바이오협회가 발간한 보고서(항노화 임상시험 현황 - 약물 중심으로)에 따르면, 질병률과 사망률은 노화에 따라 기하급수적으로 증가한다. 노화의 주요 원인은 만성염증, DNA의 손상, 미토콘드리아의 기능 손상, 텔로미어 길이, 활성 산소 등이 꼽힌다.

노화를 완화시키는 치료법 중에는 노화세포에서 mTOR 경로를 타깃하거나, 항-세포사멸 경로를 타깃하는 약물의 사용과 열량제한과 같은 식이요법 등이 있다. 이같은 경로 조절은 동물모델에서 상당한 건강 및 수명연장의 결과를 보여주었다. 다만 인간에서의 적용을 위해서는 바이오마커의 개발과 연구가 요구되는 상황이다. 

 

노화를 표적하는 바이오마커의 발굴 중요

노화자체를 치료하는 접근방식은 노화의 증상치료에서 원인치료로 전환되고 있다. 노화의 근본 원인을 치료할 수 있다면 건강한 수명(healthy lifespan)이 연장될 것으로 믿기 때문이다. 인간에 대한 노화연구가 시작되면서 임상연구 1차 유효성 지표로 수명연장을 제시하는 것은 어렵지만 더 나아가기 위해 수명(또는 건강수명)의 대리지표는 필요하다.

최근, 노화치료 효과를 모니터링하기 위한 후보들은 CRP(c-reactive protein)와 같은 염증, 인슐린과 같은 대사를 위한 혈액 생화학적 마커를 포함하고 있다. 이러한 바이오마커는 노화와 질병과 상관관계가 있어야 하며 생체내에서 쉽게 노출되고, 치료에 반응하고 질병과 비례한 변
화를 나타내야 한다.

단일 바이오마커 외에도, 컴퓨터를 이용한 빅데이터 분석, 인공지능 기반 분석, 그리고 기계학습 알고리즘의 개발은 노화의 복잡한 생체지표 개발에 크게 기여하고 있다. Whole-genome DNA 메틸화, 전사체 변화 및 기타 오믹스 기반 분석이 포함된다. 또한, 표준 혈액 생화학마커 패널의 기계학습은 나이와 질병률을 예측할 수 있는 것으로 보인다.

 

노화를 표적으로 하는 임상시험 바이오마커.출처: Clinical trials targeting aging, Frontiers in aging, 2022
노화를 표적으로 하는 임상시험 바이오마커.출처: Clinical trials targeting aging, Frontiers in aging, 2022

 

노화방지 약물 연구현황

노화는 지금까지 노화의 특징이라고 불리는 9가지 생물학적 메커니즘(게놈 불안정성, 텔로미어 마모, 후성 유전적 변화, 단백질 항상성 상실, 조절되지 않은 영양소 감지, 미토콘드리아 기능 장애, 세포 노화, 줄기 세포 고갈 및 변경된 세포 간 작용)에 의해 발생하는 것으로 알려
져 있다.

조직, 세포 및 분자의 노화를 방지하려면 이러한 생물학적 노화 메커니즘을 조절할 수 있는 약물을 개발하는 것이다. 현재 가장 큰 가능성을 보여주는 두 가지 접근방식은 용도변경(Repurposed) 약물과 세놀리틱(Senolytic) 약물이다.

①라파마이신 | 라파마이신은 세포에서 단백질 생산 과정을 조절하는 단백질 mTOR를 억제해 노화를 늦춘다. 지난 2006년, 인간의 노화와 모든 연령 관련 질병을 늦추는데 사용될 수 있다고 제안되면서 노화방지 약물이 되었다. 라파마이신은 처음에 면역억제제로 분류되어 신장 이식환자를 치료하는데 사용되었던 약물이다. 라파마이신을 사용한 mTOR 억제는 동물모델에서 유망한 수명연장의 결과가 나타났다. 

mTOR 억제제로 6주간 264명의 노인을 대상으로 치료한 결과, 항바이러스성 면역반응에 관여하는 유전자가 치료군에서 유의하게 상승했으며 감염률이 위약 치료군에 비해 유의하게 감소했다.

인간 피부의 노화에 대한 국소적 라파마이신 치료시험도 mTOR이 노화의 표적이 될 수 있음을 보여준다. 40세 이상이고 피부의 노화 관련 광노화를 가진 17명의 피험자는 8개월 동안 같은 손의 등쪽에 라파마이신 함유 핸드크림을, 다른 손에 위약 핸드크림을 매일 또는 격일로 발랐다. 그 결과, 라파마이신이 처리된 손은 노화의 핵심 표지인 p16 단백질이 감소하였고 콜라겐 VII 단백질은 증가한 것으로 나타났다. 이같은 결과는 라파마이신 치료가 잠재적으로 인간, 적어도 피부에서 노화방지 효과가 있음을 시사한다. 

 

출처: A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug ThatEnhances Healthspan and Extends Lifespan, Front. Endocrinol, 2021 [한국바이오협회 제공]
출처: A Critical Review of the Evidence That Metformin Is a Putative Anti-Aging Drug ThatEnhances Healthspan and Extends Lifespan, Front. Endocrinol, 2021 [한국바이오협회 제공]

②메트포르민 |  메트포르민은 인슐린 민감성 항당뇨병 약물로, 제2형 당뇨병 치료를 위한 1차 항고혈당제다. 앞선 53건의 연구에 따르면 메트포르민은 항당뇨병 약물로서의 치료 효능과 별개로, 암 및 심혈관 질환을 포함해 노화의 가속화에 의한 병리적인 원인으로 인한 사망률이 감소한 것으로 나타났다.

메트포르민은 분자수준에서 AMPK(AMP- activated kinase)를 활성화시킴으로써 ATP 수준과 ROS 생성을 감소시켜 항노화 효과를 나타낸다. 이러한 데이터에 따르면 메트포르민이 건강한 수명과 최대 수명 모두 향상시키는 데 기여할 것으로 보인다. 

연구자들은 메트포르민의 노화 방지 효과를 알아보기 위한 MILES(Metformin In Longevity Study) 및 TAME(Targeting Aging with Metformin) 임상시험을 수행했다. 

MILES는 2014년 10월에 시작됐으며, 메트포르민(1700mg/일)이 근육과 지방의 생리학적 및 전사체 변화를 일으킬 수 있는지 알아보기 위해 당 내성 장애가 있는 14명의 노인 참가자를 대상으로 진행됐다. MILES 시험의 데이터에 따르면 메트포르민은 대사 경로, 콜라겐 삼량체화 및 세포외 기질(ECM) 리모델링, 지방 조직 및 지방산 대사, 미토콘드리아, MutS, MSH2 및 MSH3를 포함해 노화와 관련된 여러 경로를 변형시켰다. 이같은 결과는 메트포르민이 다양한 노화기전을 표적으로 삼고 있음을 보여준다.

TAME는 미국 내 14개 센터를 포함하여 3000명의 비당뇨병 피험자를 대상으로 6년 동안 메트포르민(1500mg)을 제공하고 3.5년 이상의 예상 추적기간을 적용할 예정이다. TAME의 목표는 △새로운 연령과 관련된 만성질환의 출현으로 측정한 임상결과 △10m 이상의 보행속도로 측정된 이동성 변화와 같은 기능적 결과 및 인지능력 측정 △염증과 세포노화에 대한 노화 바이오마커 확인 등이다. TAME의 결과는 메트포르민이 당뇨가 없는 개인에서 당뇨병을 제외한 연령 의존성 질병발병 위험을 감소시키는지에 대한 통찰력을 제공하고, 노화자체를 개별적으로 표적화하는 도구를 제공할 것으로 기대되고 있다. 

메트포르민의 노화 방지에 대해 알아보는 임상시험은 메트포르민이 제2형 당뇨병 치료제로서의 사용을 넘어, 수명을 향상시키는 약으로 사용을 촉진해야 하는지 여부에 보다 확실한 답을 제공할 수 있을 것으로 보인다.

③세놀리틱 약물 | 세놀리틱(senolytic)은 senescence(노화)와 lytic(파괴하다)에서 만든 합성어로, 신체 내 노화 세포를 없애는 물질이다. 노화 세포를 제거하는 것은 노화를 억제할 수 있는 주요한 방법 중 하나다. 현재까지 46개의 세놀리틱 약물이 확인됐으며, 그중에서 임상시험에 사용되는 중요 약물들은 다사티닙, 케르세틴, 피세틴 등이 있다. 

세놀리틱을 사용한 초기 비임상 데이터는 여러 노화 및 질병 모델에서 가능성 있는 결과를 나타냈다. 다사티닙과 케르세틴의 병용요법은 자연적으로 노화된 쥐에서 심장기능을 개선시켰고, 방사선에 노출된 쥐에서는 운동능력을 향상시켰다. 가속 노화된 쥐에서는 노화관련 기능장애를 지연시켰다.

세놀리틱의 첫 번째 인체 대상 임상은 특발성 폐질환 환자 14명을 대상으로 진행한 것이다. 다사티닙과 케르세틴 병용요법으로 환자를 치료한 결과, 신체기능 장애가 완화됨을 확인했다. 

이밖에 세놀리틱은 당뇨병성 신장 질환 환자의 지방조직에서 노화세포를 감소시켰으며, 최근 알츠하이머 질환에 대한 임상1상 시험도 완료됐다. 세놀리틱의 첫 번째 임상시험으로 안전성과 초기 효능 데이터가 제공되면서 이후 다양한 실험이 추진되고 있다. 

 

[자료=한국바이오협회 제공]
[자료=한국바이오협회 제공]

한국바이오협회 한국바이오경제연구센터 박봉현 책임연구원은 "인간의 노화 방지를 위한 다양한 실험들이 긍정적인 결과를 보여주고 있다"면서 "mTOR 억제는 미토콘드리아 기능 개선, 피부과 피부 개선 및 노인의 전반적인 면역 기능 개선을 유발하고, 세놀리틱을 사용한 시험은 특발성 폐섬유증, 당뇨병 및 신장 장애가 있는 피험자에서 유망한 노화 개선 데이터를 보여줬다"고 정리했다. 

이어 "인간의 노화를 표적으로 하는 임상시험은 지금까지 제한된 결과를 보여줬다. 하지만 노화과정을 정확하게 측정할 수 있게 해주는 인공지능 기반의 기술 및 건강한 노화를 모니터링 할 수 있는 바이오마커의 도출 등을 통해 지속적으로 고도화 되고 있다"면서 "이는 노화를 표적으로 하는 것이 기존의 동물모델에서 인간으로 해석될 수 있음을 시사한다"고 설명했다. 


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