간세포암과 간내 담도암의 아형(subtype)과 특징 연구를 통해 예후가 좋지 않은 간암의 특징이 밝혀졌다. 진단과 치료 정밀성이 높아질 것으로 기대되고 있다.

연세대학교 의과대학 병리학교실 박영년 교수, 영상의학교실 이형진 교수 연구팀은 간세포암과 간내 담도암의 종류를 LC1~4로 세분화하고 유전학, 병리학, 영상의학적 특징을 연구해 간세포암은 간내 담도암과 유사한 유전자 발현을 보이는 암(LC2)이, 간내 담도암은 간세포암의 유사한 유전자 발현을 보이지 않는 암(LC4)이 각각 예후가 좋지 않다는 것을 확인했다. 

연구팀은 2000년부터 2018년까지 세브란스병원에서 수술받은 간세포암 환자 78명과 간내 담도암 환자 59명의 간암의 mRNA에 대한 염기서열을 분석해 유전학적 특징을 밝혔다. 연구팀은 간세포암과 간내 담도암의 아형을 각각 두 가지로 나누고 각 그룹이 가지는 유전학적 특징을 조사했다.

간세포암은 간내 담도암과 유사한 유전자 발현을 보이지 않는 암(LC1)과 보이는 암(LC2)으로 구분했다. 그 결과, LC1과 LC2의 3년 생존율은 각각 82%, 58%로 LC2가 상대적으로 불량한 예후를 보였다.

LC1은 유전학적으로는 TERT 유전자 변이가 많고 담즙산 대사가 활발했다. MRI 검사에서는 가도세틱산 조영제 흡수율이 비교적 높았다.

LC2은 LC1에 비해 TP53 유전자 변이가 많았다. 간암이 크고 혈청 알파 태아 단백 수치가 높고 주변 미세혈관 침습이 흔했다. MRI 검사에서는 조영제 주입 후 15~20초 지난 후인 동맥기에서 테두리에만 조영증강이 되는 특징적인 패턴을 자주 보였다.

연구팀은 간내 담도암을 간세포암과 비슷한 성격을 가진 간내 담도암(LC3)과 비교적 전형적 간내 담도암(LC4)으로 나눠 조사했다.

그 결과, LC3는 병리학적으로 소담도형이 대부분이었지만 LC4는 소담도형과 대담도형이 둘 다 존재했다. LC3, 소담도형 LC4, 대담도형 LC4를 비교했을 때 3년 생존율은 각각 100%, 82%, 20%로 유의한 차이를 보였으며 IDH12, KRAS 등의 유전자 변이에서도 차이가 있었다.

간세포암과 간내 담도암은 가장 흔한 원발성 간암이다. 암이 발생한 조직세포에 따라 간세포에 발생한 암은 간세포암으로, 간 안에서 담즙이 운반하는 통로인 담도에 생긴 암을 간내 담도암으로 구분한다.

두 질환은 다른 암종으로 구분되나, 병리학적으로 서로 유사한 성격을 보이기도 하며 두 암종의 일부가 서로 섞여 하나의 간암으로 존재하는 경우도 드물지만 보고돼 있다.

 

국내 의료진이 세계 최초로 전이성 유방암 치료제인 ‘입랜스’(Ibrance)의 내성을 극복하는 새로운 치료법을 개발했다. 

차 의과학대학교 분당차병원 혈액종양내과 문용화 교수 연구팀은 세계 최초로 전이성 유방암 치료제인 입랜스의 내성을 극복하는 새로운 치료법을 개발하고 유방암을 악화시키는 유전자 중 하나인 PLK1 유전자 과발현이 입랜스 치료 내성에 관여한다는 사실을 규명했다.

입랜스는 전체 유방암 환자의 70%를 차지하는 여성호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 환자들에게 사용하는 대표적인 표적항암치료제다. 여성호르몬(에스트로겐, 프로게스테론) 수용체 양성 유방암은 온순한 암으로 불리지만 재발하고 원격 전이가 발생해 약제 내성이 생기면 손을 쓸 수 없다.

최근 전이성 유방암 치료에 입랜스와 같이 세포 분열과 성장을 조절하는 사이클린 의존성 키나제(CDK) 4/6 유전자를 억제하는 표적치료제)가 유방암 생존율을 높이는데 기여해 왔다. 하지만 대부분의 환자가 2~3년 내 내성을 보여 치료가 어렵다.

연구팀은 입랜스에 내성을 보이는 유방암 동물 모델을 개발해 기존 유방암 치료제인 할라벤과 버제니오를 병용 투여했다. 그 결과, 입랜스에 내성을 보인 유방암 세포를 2배 이상 사멸시키는 것을 확인했다. 2가지 약제를 병용 투여할 때 버제니오를 단독 투여할 때보다 88.8%, 할라벤만을 단독 투여했을 때보다는 78.1% 종양크기가 감소했다. 특히, 병용투여 시 33.3%의 완전관해율을 보여 입랜스 내성 유방암을 효과적으로 억제하는 것을 확인했다.

문용화 교수는 “이번 연구는 전세계적으로 사이클린 의존성 키나제(CDK) 4/6 억제제 내성을 극복하는 방법이 개발되어 있지 않은 상황에서 대표적인 사이클린 의존성 키나제 억제제인 입랜스에 내성이 생긴 전이성 유방암 치료를 확인할 수 있는 근거를 제시했다”며 “기존 유방암 치료에 사용되고 있는 약물을 병용 투여 하는 방식이므로 이른 시일 내 임상시험이 이루어져 전이성 유방암 환자들이 효과적으로 치료 받을 수 있기를 바란다”고 말했다.

 

과체중과 비만이 간세포암의 발생 위험을 증가시킨다는 연구 결과가 나왔다.

인제대학교 상계백병원 소화기내과 전백규 교수, 가톨릭관동대학교 의과대학 이상욱 교수는 공동연구를 진행해 한국인에서도 비만이 간세포암 발생 위험도 증가와 유의미한 연관성이 있고, 체질량지수(BMI)가 증가함에 따라 간암 발생 위험성이 더 커진다고 발표했다. 

연구팀은 2003년부터 2006년에 건강보험공단에서 시행한 검진을 받은 18세 이상 성인 1426만 5822명의 건강검진 자료를 조사했다. 

그 결과, BMI가 5 이상 증가할 때마다 간암의 위험성은 1.6배씩 증가하며 BMI가 31이 넘는 고도비만 환자에서는 정상인에 비해 간암 발생률이 2배 이상 증가하는 것으로 나타났다. 간암 발생은 비만으로 인한 간수치 상승과 관련이 있는 것으로 분석됐고 이러한 메커니즘은 주로 남성과 젊은 성인에서 나타나는 것으로 밝혀졌다.

전백규 교수는 “비만은 대사증후군과 연관되어 있으며 고혈압, 당뇨, 고지방혈증 그리고 지방간을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다”며 “이번 연구를 통해 비만이 대사증후군 뿐만 아니라 간세포암 발생에도 영향을 줄 수 있다는 것을 밝혀 의미가 있다”고 밝혔다. 

이상욱 교수는 “비만이 심할수록 간암위험성이 비례하여 증가하는 것을 밝혀 최근 비만 인구가 증가하는 한국에서도 간암위험이 있는 사람에서는 비만 관리가 필요하다고 볼 수 있겠다”고 말했다.

 

기존 항암제에 반응하지 않는 저항성 두경부암에 대한 새로운 치료법이 나왔다.  

분당차병원 이비인후과-두경부외과 노종렬 교수 연구팀은 기존 항암제에 반응하지 않는 저항성 두경부암에 PCBP1 유전자를 억제해 치료하는 방법을 개발했다.

PCBP1 유전자를 억제하면 세포막의 지질과산화로 철분을 이용해 활성산소를 만들어 스스로 세포 사멸을 유도하는 ‘페롭토시스 세포사’ 현상이 나타난다. 최근 여러 암 연구에서 ‘페롭토시스 세포사’를 유도하는 것이 암세포 사멸에 중요한 기전으로 제시되고 있다.

연구팀은 페롭토시스 세포사를 이용해 저항성 암을 극복하는 치료법에 관한 기초연구를 진행했다. 철(Fe) 대사와 자가포식(autophagy) 방해에 밀접하게 관여하는 PCBP1(poly(rC)-binding protein1) 유전자가 암세포를 활성화하고 페롭토시스 세포사를 억제해 치료 저항성에 기여한다고 보고 ▲PCBP1 유전자를 억제한 그룹과 ▲PCBP1 유전자를 억제하지 않은 그룹으로 나누어 암 세포의 변화를 관찰했다.

분석 결과, PCBP1 유전자를 억제한 그룹이 PCBP1 유전자를 억제하지 않은 그룹에 비해 자가포식과 세포내 불포화지방의 함량이 증가해 페롭토시스 세포사를 유도하는 환경이 조성되어 최대 70%p이상 암 치료율이 높은 것으로 나타났다. PCBP1 유전자가 암세포 내 불완전성 철을 줄여 철 대사를 방해하고 페롭토시스 세포사를 억제해 암세포가 잘 죽지 않는 저항성 암의 주요 원인임을 밝힌 것이다.

노종렬 교수는 “이번 연구를 통해 PCBP1 유전자 억제를 이용해 페롭토시스 세포사를 높여 암 세포를 사멸하는 것이 저항성 암의 새로운 치료 전략으로 제시될 수 있음을 확인했다”며 “향후 추가적인 연구로 두경부암을 비롯한 고형암 등 난치암 치료에 효과적인 치료법이 될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

 

피부노화의 주범이 그동안 알려진 섬유아세포가 아니라, 멜라닌세포(색소세포)라는 사실이 처음으로 밝혀졌다. 따라서 노화를 늦추거나 멈추기를 바란다면 멜라닌세포의 노화를 막아야 한다는 지적이다. 

아주대병원 피부과 강희영 교수 연구팀(아주대 의대 생화학교실 박태준 교수, 김태형 전공의)은 전 연령대에 걸친 총 70명의 피부에서 노화피부세포 비율을 분석했다.

그 결과, 10대부터 섬유아세포의 노화가 시작하면서 점진적으로 진행돼 대부분의 연령층에서 나타났다. 반면, 멜라닌세포의 노화는 40대 후반부터 시작돼 60대 이후 급격히 증가하는 것을 확인했다.

연구팀은 노화된 멜라닌 세포수가 증가할수록 다른 피부노화 세포수도 함께 증가해 멜라닌세포의 노화가 피부노화 전파자로서 피부노화 가속화에 중요한 역할을 할 것임을 제시했다.

피부가 섬유아세포, 멜라닌세포 순으로 노화가 시작되며 중년 이후 본격적으로 진행되는 피부 노화의 주범이 멜라닌세포의 노화임을 확인한 것이다. 연구팀은 피부노화의 예방 및 치료를 위해 멜라닌세포가 치료 타깃이 되어야 한다고 분석했다. 

멜라닌세포는 기미, 주근깨, 검버섯 등 색소질환을 일으키는 멜라닌색소를 만드는 세포다. 그동안 피부노화의 주범은 피부의 신축성을 유지하는 단백질인 콜라겐을 만들어 내는 섬유아세포로 알려져 왔다. 이번 연구를 통해 피부노화의 주범이 멜라닌세포라는 것이 새롭게 밝혀졌다.

강희영 교수는 “오래전부터 피부노화를 늦추기 위해 많은 시도가 이뤄져 왔다”면서 “이번 연구에서 그동안 알려지지 않은 피부노화의 중요한 새로운 원인을 밝혔다”며 “향후 멜라닌세포 노화 제어 전략을 통해 새로운 항노화 물질 연구 등에 주력할 것”이라고 말했다.

 

좌심방 전기신호의 변화가 심방세동 시술 치료 후 재발의 새로운 예측인자인 것으로 밝혀졌다. 

고려대학교 안암병원 부정맥센터 연구팀(심재민 교수, 김윤기 교수)은 좌심방의 구조적 변화인 ‘좌심방 직경의 증가’보다 좌심방의 전기신호 변화인 ‘저전압 조직의 증가’를 심방세동 재발의 더 발전된 예측도구로 제시했다.

연구팀은 심방세동으로 전극도자절제술을 받은 3120명의 환자 중 심장의 전기해부학적 매핑을 실시한 537명의 환자를 분석했다. 

그 결과, 저전압 조직의 비율이 높을수록 심방세동에 대한 시술적 치료 후 재발할 가능성이 크다는 것이 밝혀졌다. 특히 좌심방의 구조적 변화인 좌심방의 직경을 통한 재발률 예측보다 통계적으로 유의미한 높은 예측도(area under curve = 0.676 vs. 0.592)를 보여 예후 예측의 미래 도구로서의 가능성이 확인됐다. 

심방세동은 심장리듬이 불규칙해지는 부정맥으로 뇌경색, 치매, 심부전, 및 사망률 증가 등 다양한 중증 합병증이 자주 발생한다. 심방세동의 치료는 고주파를 이용한 전극도자절제술을 통해서 이뤄지며 재발률의 예측은 전통적으로 좌심방의 직경 측정을 통해서 이뤄져왔다.

심방세동의 병태생리학적 기전으로 좌심방 근육의 손상(atrial cardiomyopathy)이 최근 학계의 주목을 받고 있다. 좌심방 근육의 손상은 전기생리학적으로 저전압 조직으로 관찰된다. 저전압 조직이 많이 관찰된다는 것은 좌심방의 근육 손상이 심하며 심방세동이 많이 진행된 상태다. 

심재민 교수는 “심방세동을 치료하는 가장 확실한 방법은 부정맥 유발 전기신호의 발생부위를 찾아 정밀하게 치료하는 전극도자절제술”이라며 “전극도자절제술을 통해 이상 전기신호를 차단해 심방세동의 발생을 막는 것이 핵심이며 최근에는 고해상도 3차원 맵핑(mapping) 기술을 통해 저전압 조직 등 절제술을 시행해야 하는 표적을 더욱 정확하게 특정할 수 있을 것”이라고 설명했다.

김윤기 교수는 “저전압 조직의 존재가 심방세동의 시술적 치료 후 예후 예측 인자임을 본 연구를 통해 확인했다”며 “향후에는 저전압 조직을 시술적 방법으로 제거하는 것이 심방세동의 재발을 감소시킬 수 있을지에 대한 후속 연구가 필요할 것”이라고 말했다.

 

국내 연구진이 세포 내에서 콜레스테롤을 조절하는 OSBPL2 유전자 돌연변이가 유전성 난청을 유발한다는 사실을 밝혀냈다. 면역억제제인 ‘라파마이신’(Rapamycin)이 유전성 난청 치료에 효과적이라는 사실도 알아냈다.  

세브란스병원 이비인후과 최재영·정진세, 연세대학교 의과대학 약리학교실 지헌영 교수 연구팀은 OSBPL2 유전자의 돌연변이 단백질이 귀에 있는 세포의 자가포식체에 비정상적으로 축적되면서 유전성 난청이 발생한다는 것을 밝혀냈고 라파마이신 주입 시 돌연변이 단백질이 귀에 축적되는 양이 주입 전 대비 50% 이상 줄어든다는 사실을 확인했다. 

연구팀은 OSBPL2 유전자가 없는 마우스를 만들어, 이 마우스에서 난청이 발생하지 않는 것을 확인했다. 반대로 OSBPL2 유전자의 돌연변이가 과발현되는 유전자 변형 마우스를 만들어 관찰한 결과 해당 마우스에서 난청이 생긴 것을 발견했다.

연구팀은 돌연변이 과발현 마우스를 통해 OSBPL2 유전자의 특성도 밝혀냈다. 정상적인 유전자 단백질이 주로 세포 내 소기관인 소포체에 분포하는 것과 달리 OSBPL2 유전자의 돌연변이 단백질은 귀에 있는 세포의 자가포식체에 축적됐다. 체내 세포가 자체적으로 유해 물질을 제거하는 자가포식체 기능이 억제돼 난청이 발생하는 것이다.

 

면역억제제인 라파마이신은 세포의 자가포식체 기능을 활성화하는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 라파마이신을 돌연변이 과발현 마우스에 주입했다. 그 결과, OSBPL2 유전자의 돌연변이 단백질이 귀에 축적되는 양이 주입 전과 대비해 50% 이상 줄었다. 돌연변이 과발현 마우스의 청력 손실도 억제됐다.

연구팀은 OSBPL2 유전자의 돌연변이로 인한 난청 환자 5명에게 라파마이신을 주입하는 임상시험을 진행했다. 그 결과, 난청과 이명이 동반된 2명의 환자에서 두 증상이 모두 완화돼 유전성 난청 치료제로서의 라파마이신 사용 가능성을 확인했다.

유전성 난청은 유전으로 인한 질환으로 달팽이관의 기능이 떨어져 발생한다. 보청기를 사용하거나 인공 와우 수술로 치료하고, 약물치료 사례는 거의 없다.

현재까지 121개 종류의 유전자 돌연변이가 유전성 난청을 유발하는 것으로 알려져 있다. 세브란스병원 이비인후과에는 그 중 OSBPL2 유전자의 돌연변이를 가진 유전성 난청 환자 20명이 내원 중이다.

OSBPL2 유전자의 돌연변이에 의한 난청은 10대 중후반에서 발병하며 나이가 들수록 청력이 감소하는 진행성 난청이다. OSBPL2 유전자의 돌연변이가 난청을 일으킨다는 것은 2015년 처음 보고됐지만, 그 원인이 자세히 밝혀지지 않았다. 

최재영 교수는 “OSBPL2 유전자 돌연변이 단백질이 귀에 있는 세포의 자가포식체에 비정상적으로 축적되면서 유전성 난청이 발생한다는 사실을 밝혀냈다”며 “유전성 난청에 대한 라파마이신의 효과를 입증한 만큼 향후 질환 극복에 도움이 될 것”이라고 기대했다.

 

B형간염 바이러스 외피항원(HBeAg)이 양성인 시기에 항바이러스제 치료를 시작하는 것이 간암의 발생 위험을 낮춘다는 연구 결과가 나왔다. 

이대목동병원 소화기내과 이한아 교수, 서울대병원 내과 이정훈 교수 연구팀은 국내 16개 대학병원과 유럽·북미지역 11개 기관의 B형간염 환자 9862명의 대규모 데이터를 분석했다. 

그 결과, 간경변증이 없는 환자 중 HBeAg이 양성일 때 항바이러스제 치료를 시작한 환자는 그렇지 않은 환자보다 간암 발생 위험이 낮았다.

한국인 환자의 경우 발생 위험이 약 54~59%까지 감소했다. 연구팀은 국내외 27개 기관과 협력해 확보한 방대한 데이터를 통해 HBeAg이 양성일 때 신속한 치료를 할 경우 HBeAg 음성이 된 후에 치료하는 것보다 간암 예방 효과가 높다는 사실을 증명했다.

이한아 교수는 “그간 만성B형 간염 항바이러스 치료 시기에 대한 논란이 있으나 이번 연구를 통해 신속한 항바이러스제 치료의 필요성을 확인하게 되었다”고 설명했다.