“종양단백질 결합 방해하는 새로운 펩타이드 제안”
“종양단백질 결합 방해하는 새로운 펩타이드 제안”
서울대 이정원 교수・이화여대 최선 교수 연구팀, 국제학술지 ‘Theranostics’에 논문 게재
  • 박민주
  • admin@hkn24.com
  • 승인 2021.07.28 12:00
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(왼쪽부터) 서울대학교 약학과 이정원 교수, 이화여자대학교 약학과 최선 교수
(왼쪽부터) 서울대학교 약학과 이정원 교수, 이화여자대학교 약학과 최선 교수

[헬스코리아뉴스 / 박민주] 세포의 증식이나 이동을 유발하는 종양단백질 ‘c-Src’와 ‘TM4SF5’. 이들의 결합을 방해하는 펩타이드가 국내 연구진에 의해 새롭게 제안됐다.

서울대학교 약학과 이정원 교수, 이화여자대학교 약학대학 최선 교수 연구팀은 간암 등에 관여하는 대표적인 종양단백질 ‘c-Src’와 ‘TM4SF5’의 결합을 방해하는 펩타이드를 제안했다고 밝혔다. 이 두 단백질의 결합은 세포의 증식이나 이동과 관련된 신호를 활성화시켜 종양을 유발한다. 특히 마땅한 억제제가 없고, 메커니즘이 완전히 밝혀지지 않은 만성 간질환에서도 이들 단백질이 관여하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 분자모델링과 돌연변이 연구를 통해 간암에서 많이 발현되는 세포막 단백질 TM4SF5가 종양단백질 c-Src와 결합하는 부위를 상세히 밝혀냈다. TM4SF5의 C-꼬리 부위(C-terminus)가 세포질에 존재하는 불활성화된 c-Src와 결합해 세포막으로 데려오고, 여기에 탈인산화효소가 결합해 c-SRC를 활성화시킨다는게 연구팀의 설명이다.

나아가 연구팀은 이를 토대로 두 종양단백질의 결합을 막을 수 있도록 TM4SF5의 C-꼬리 부위를 닮은 펩타이드 조각을 설계했다. 설계된 펩타이드 조각이 실제 TM4SF5와 경쟁, c-Src를 낚아채 두 종양 단백질의 결합을 저지하도록 했다. 특히 세포침투를 돕는 바이러스 펩타이드 서열을 포함시켜 실질적 경쟁이 이뤄지도록 했다.

연구팀은 설계된 펩타이드 조각을 종양 생쥐모델 및 폐로의 전이암 형성이 유발되는 동물모델에 투여한 결과, 암 형성 및 폐로의 전이정도가 대조군에 비해 저하되는 것을 확인했다. 

연구팀은 “이번 연구는 분자 모델링과 돌연변이 연구를 통해 종양단백질 상호작용 부위을 상세히 규명, 이같은 상호작용을 저지할 수 있는 억제제 개발의 단초가 될 것”이라고 기대감을 표했다.

이번 연구 결과는 의학 분야 국제학술지 ‘Theranostics’에 지난 6일 게재됐다. 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업, 선도연구센터사업, 바이오·의료기술개발사업 및 국가슈퍼컴퓨팅센터의 지원으로 수행됐다.

 

TM4SF5 결합에 의한 종양단백질 c-Src 활성화 상세 기전 규명(왼쪽) 세포막에 존재하는 TM4SF5 단백질의 세포 내부 loop에 FAK이 결합하고 C-꼬리 부위에 타이로신 530이 인산화되어 불활성화된 c-Src가 접근할 수 있다.(오른쪽) TM4SF5의 C-꼬리 부위에 불활성화된 c-Src가 접근하여 결합했을 때, PTP1B도 결합해 타이로신 530을 탈인산화 시킨다. 이에 따라 c-Src는 구조변화를 일으키고 활성화된다.(오른쪽 아래) 활성화된 c-Src는 또한 세포 내부 loop에 결합한 FAK을 인산화/활성화시킬 수 있어, 스스로 혹은 FAK/paxillin과의 신호연계를 통해 종양형성 및 암전이 기능을 향상시킬 수 있다.그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 이정원 교수
TM4SF5 결합에 의한 종양단백질 c-Src 활성화 상세 기전 규명

(왼쪽) 세포막에 존재하는 TM4SF5 단백질의 세포 내부 loop에 FAK이 결합하고 C-꼬리 부위에 타이로신 530이 인산화되어 불활성화된 c-Src가 접근할 수 있다.
(오른쪽) TM4SF5의 C-꼬리 부위에 불활성화된 c-Src가 접근하여 결합했을 때, PTP1B도 결합해 타이로신 530을 탈인산화 시킨다. 이에 따라 c-Src는 구조변화를 일으키고 활성화된다.
(오른쪽 아래) 활성화된 c-Src는 또한 세포 내부 loop에 결합한 FAK을 인산화/활성화시킬 수 있어, 스스로 혹은 FAK/paxillin과의 신호연계를 통해 종양형성 및 암전이 기능을 향상시킬 수 있다.
[그림설명 및 제공 : 서울대학교 이정원 교수]
세포막단백질 TM4SF5와 세포질단백질 c-Src의 결합모델(왼쪽) 세포막에 위치한 TM4SF5와 세포질에 자리잡은 c-Src의 결합 구조를 분자모델링을 통해 예측한 모델.(오른쪽 위) 결합모델을 바탕으로 두 단백질의 상호작용에 중요한 아미노산 잔기들을 예측했으며, 해당 잔기들의 역할을 돌연변이 분석을 통해 실험적으로 검증했다.(오른쪽 아래) 역동적인 단백질의 움직임을 시뮬레이션 함으로써 단백질 상호작용 메커니즘을 원자 수준에서 제시했다.그림설명 및 그림제공 : 이화여자대학교 약학대학 최선 교수
세포막단백질 TM4SF5와 세포질단백질 c-Src의 결합모델

(왼쪽) 세포막에 위치한 TM4SF5와 세포질에 자리잡은 c-Src의 결합 구조를 분자모델링을 통해 예측한 모델.
(오른쪽 위) 결합모델을 바탕으로 두 단백질의 상호작용에 중요한 아미노산 잔기들을 예측했으며, 해당 잔기들의 역할을 돌연변이 분석을 통해 실험적으로 검증했다.
(오른쪽 아래) 역동적인 단백질의 움직임을 시뮬레이션 함으로써 단백질 상호작용 메커니즘을 원자 수준에서 제시했다.
[그림설명 및 제공 : 이화여자대학교 약학대학 최선 교수]

 


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